Benzolacton-Enamide

Benzolacton-Enamide sind Naturstoffe aus verschiedenen Quellen, die bei Zelltests eine sehr hohe zytotoxische Wirkung zeigen. Die Struktur der Benzolacton-Enamid Substanzklasse besteht aus einer Salicylsäureeinheit, einem Macrolacton und einer Enamid-Seitenkette.

Hinsichtlich des Wirkmechanismus ist bekannt, dass die Mitglieder dieser Substanzgruppe Inhibitoren der vakuolären H+-ATPasen (V-ATPasen) sind.  Die V-ATPasen sind in Eukaryonten weit verbreitete Protonenpumpen (Finbow ME et al. 1997), die sich in den Membranen von Vakuolen, Lysosomen und anderen Bestandteilen des endomembranen Systems finden. Dabei sind sie so angeordnet, dass sie Protonen aus dem Zytoplasma in die Organelle oder den Zellzwischenraum pumpen. Auf diese Weise kann der pH-Wert innerhalb der Zelle reguliert werden. Diese Regulation des pH-Werts wurde in Zusammenhang mit der Resistenz gegen Zytostatika gebracht. Das gezielte Ausschalten der V-ATPase führt letztendlich zum Zelltod (Stevens Th et al. 1997; Nelson N et al. 1999). Eine Weiterentwicklung dieser Substanzgruppe als Zytostatika scheiterte bisher aber an der äußerst hohen Toxizität dieser Verbindungen.

Neuerdings wurde festgestellt, dass der durch Spinnen übertragene Pilz (Rhizopus microsporus) endofungale Bakterien (Burkholderia sp.) beherbergt, die die Nekroxime produzieren. Bisher wurden mehrere Necroxime identifiziert, die sich durch die Seitenketten am Makrolaktonring unterscheiden. Es bleibt abzuwarten inwiefern sich Necroxime als Zytostatika bewähren.

1. Finbow ME et al. (1997) The Vacuolar H+-ATPase: A Universal Proton Pump of Eukaryotes J Biochem 324: 697-712
2. Nelson N et al. (1999) Vacuolar and Plasma Membrane Proton-Adenosinetriphosphatases. Physiol Rev 51: 361-385
3. Stevens Th et al. (1997) Structure, Function and Regulation of the Vacuolar (H+)-ATPaseAnnu Rev Cell Dev Biol 13: 779- 808