WDR45-Gen

Das WDR45-Gen (WD Repeat Domain 45) ist ein X-chromosomales Gen und kodiert ein Mitglied der WD-Repeat-Proteinfamilie. WD-Repeats sind minimal konservierte Regionen von ca. 40 Aminosäuren, die typischerweise von gly-his und trp-asp (GH-WD) eingeklammert werden und die Bildung von heterotrimeren oder Multiproteinkomplexen erleichtern können. Mitglieder dieser Familie sind an einer Vielzahl von zellulären Prozessen beteiligt, darunter Zellzyklusprogression, Signaltransduktion, Apoptose und Genregulation.

Das WDR45 Gen besitzt ein Pseudogen auf Chromosom 4q31.3.

Mehrere alternativ gespleißte Transkriptvarianten, die verschiedene Isoformen kodieren, wurden für dieses Gen gefunden, deren biologische Funktion weitgehend noch unklar sind.

WDR45 ist ein Kandidaten-Gen für eine breite Palette von neurodegenerativen und neurodevelopmentalen Erkrankungen. Das phänotypische Spektrum der Patienten mit WDR45-Mutationen ist breit gefächert und reicht von leichten kognitiven Beeinträchtigungen bei Frauen bis hin zu schweren früh einsetzenden epileptischen Enzephalopathien bei Männern. Bei einigen Patienten mit milden und relativ statischen kognitiven Problemen kommt es im Erwachsenenalter zu einer Verschlechterung mit dem Auftreten von Dystonie und Demenz. Die folgenden teils überlappenden Phänotypen die mit WDR45 assoziiert sind lassen sich unterscheiden:

SENDA: Statische Enzephalopathie mit Neurodegeneration im Erwachsenenalter  ist der klassische Phänotyp, der mit Mutationen in WDR45 assoziiert ist. Dieser Zustand (Haack et al. 2012) bezieht sich auf Patienten, die sich mit einer anfänglich nicht-progressiven und "statischen" geistigen Behinderung mit anschließender Entwicklung von neurodegenerativen Merkmalen im frühen Erwachsenenalter präsentieren, die Demenz und Dystonie umfassen.

BPAN: Einige Frauen mit WDR45-Mutationen haben Phänotypen, die an das Rett-Syndrom oder das atypische Rett-Syndrom erinnern. Angesichts der Eigenschaften des WDR45-Proteins (Beta-Propeller-Struktur) werden Erkrankungen die mit WDR45-Mutationen assoziiert sind, als Beta-Propeller-assoziierte Neurodegeneration (BPAN) bezeichnet. In der frühen Phase der Erkrankung wurden bei den Patienten eine globale Entwicklungsverzögerung, Epilepsie und Stereotypien, d.h. sich wiederholende Bewegungen wie z.B. das Flattern der Hände, festgestellt. Besonders letzteres erinnerte die Autoren an andere Erkrankungen wie das Rett-Syndrom und das atypische Rett-Syndrom. Die Epilepsie-Phänotypen umfassten myoklonische, astatische und Absence-Anfälle. Außerdem weisen die Autoren darauf hin, dass das Neuroimaging im Kindesalter normal sein könnte. Im jungen Erwachsenenalter wurden Dystonie, Parkinsonismus und progressive Demenz festgestellt und das MRT zeigte Eisenablagerungen in den Basalganglien.

Epileptische Enzephalopathien: Es wurden einige männliche Patienten mit früh einsetzenden epileptischen Enzephalopathien und de novo Mutationen in WDR45 identifiziert.

Aufgrund des weit verbreiteten Einsatzes von Gentests werden Mutationen in WDR45 oft bei Patienten identifiziert, bevor Anzeichen einer Eisenspeicherung festgestellt werden können. Der Phänotyp von Patienten mit WDR45-Mutationen durch Gentests kann breit gefächert sein, wobei Männer stärker betroffen werden als Frauen.

1. Jain BPet al. (2018) WD40 Repeat Proteins: Signalling Scaffold with Diverse Functions. Protein J37:391-406.
2. Li D et al. (2001) WD-repeat proteins: structure characteristics, biological function, and their involvement in human diseases. Cell Mol Life Sci 58:2085-2097.
3. Smith TF (2008) Diversity of WD-repeat proteins. Subcell Biochem 48:20-30.