Vitamin K-Antagonisten

Die Wirkung der Cumarin- Derivate wurde erstmals in Kanada und in den nördlichen Staaten der USA entdeckt. Seinerzeit erkrankten in dieser Region Tiere an einer verstärkten Blutungsneigung. Als Ursache der Blutungsneigung fanden sich bestimmte Wirkstoffe im verdorbenen Süßklee, den die Tiere zu sich genommen hatten. Diese Wirkstoffe enthielten Substanzen mit Vitamin K- antagonistischen Eigenschaften (Lüllmann 2010).

Seit 1954 werden Vitamin K- Antagonisten in der Medizin verwendet. Man verfügt somit über jahrzehntelange Erfahrung dieser Medikamente (Nüllen 2014).

 

Die Vit. K- Antagonisten (VKA) gehören zur Medikamentengruppe der Antikoagulantien und dienen der Thromboembolieprophylaxe bzw. – therapie.

Sie sind oral gut resorbierbar, preisgünstig und ihre Wirkung lässt sich im Bedarfsfall durch hohe Vitamin- K- Dosen leicht kompensieren (Lüllmann 2010).

Zu den Vitamin- K- Antagonisten zählt das Cumarin, als chemische Verbindung Phenprocoumon (PPC) genannt.

In Deutschland stehen zwei Cumarin- Derivate zur Verfügung, die sich lediglich in ihrer Halbwertszeit unterscheiden (Lüllmann 2010):

• Phenprocoumon mit einer Halbwertszeit von 4- 6 Tagen (Handelsname Marcumar®, Falithrom® u. a.)
• Warfarin mit einer Halbwertszeit von 1,5 – 2 Tagen (Handelsname Coumadin®)

Im Ausland gebräuchliche Wirkstoffe sind (zusätzlich) noch (Späth 2013):

• Acenocoumarol (Sinthrome® bzw. Sintrom®)
• u. a

Antidot: Das Antidot ist das Vitamin K1 (Handelsname Konakion). Vorsicht ist hinsichtlich des Konakions® bei einer bekannten Allergie auf Erdnüsse oder Soja geboten. Hier steht das Konakion MM 2 mg zur Verfügung, welches auch Neugeborenen gegeben werden sollte (Taghizadeh 2017).

Dosierungsempfehlung (Taghizadeh 2017)

• Konakion 5 bis 10 mg bis zu 4 x / d als i. v. Gabe (langsame Injektion) oder als orale Gabe (ist zu bevorzugen).

Zusätzlich zur Gabe des Antidots sollte eine sofortige Heparinisierung stattfinden und auch Kortikosteroide sollten verabreicht werden (Herold 2918). Nähere Angaben zur Dosierung liegen nicht vor. Da das Konakion die antikoagulative Wirkung erst nach ca. 24 h aufhebt, können bei akuten schweren Blutungen zusätzlich PPSB- Präparate und Bluttransfusionen gegeben werden (Piper 2012).

Indikation: Da die Vitamin K- Antagonisten eine verzögerte Wirkung zeigen und unter der Behandlung regelmäßige Laborkontrollen (Überprüfung des INR- Wertes) erforderlich sind sowie eine dem INR- Wert angepasste Dosierung erfolgen muss, spielen die VKA in der perioperativen Phase in Europa kaum eine Rolle (Encke 2015).

Die VKA werden eingesetzt:

• zur Thromboembolieprophylaxe (das Risiko eines VTE – Rezidives wird auf Normalniveau gesenkt)

Cumarine sind auch wirksam bei bestehendem (Lüllmann 2010):

• APC- Resistenz
• Protein C- Mangel
• Protein S- Mange
• zur Thromboembolieprophylaxe bei nicht- valvulärem Vorhofflimmern
• zur Therapie der Thrombosen

Kontraindikationen:

• Erkrankungen mit erhöhter Blutungsgefahr (z. B. Niereninsuffizienz, hämorrhagische Diathese, Leberparenchymerkrankungen, schwere Thrombozytopenien u. a.)
• Erkrankungen mit V. a. eine Läsion des Gefäßsystems (z. B. gastrointestinale Ulcera, unkontrollierte Hypertonie, Apoplex, Endokarditis lenta, Retinopathien mit Blutungsrisiko, Hirnarterienaneurysmen u. a.)
• chronischer Alkoholismus
• Anfallsleiden
• kavernöse Lungentuberkulose
• Nephrolithiasis
• Gravidität (ab der 6. SSW [Encke 2015])
• Stillzeit
• mangelnde Compliance des Patienten u. a.

Nebenwirkungen (Encke 2015):

• Blutungen (das Risiko intrakranieller Blutungen liegt bei einem INR von 2,0 bis 3,0 bei ca. 0,3 %/ Jahr)
• Haarausfall
• Hepatitis mit oder ohne Ikterus (selten vorkommend)
• gastrointestinale Beschwerden
• Cumarin- induzierte Hautnekrosen (bei bestehendem Protein- C- Mangel können diese zusammen mit einer Thromboseneigung durch passagere Hyperkoagulabilität in der Einstellungszeit einer Cumarinbehandlung auftreten)
• allergische Hautreaktionen
• Osteopenie
• verlangsamte Heilung bei Frakturen
• u. a.

Wechselwirkung:

Zu einer Wirkungssteigerung der Cumarine mit Erhöhung des INR- Wertes können führen:

• NSAR (durch Verdrängung der Cumarine aus der Eiweißbindung)
• Antibiotika (durch verminderte enterale Vit. K- Bildung bzw. bei Erythromycin und Clarithromycin durch Hemmung des Abbaus von Phenprocoumon)
• Austauscherharze wie z. B. Cholesterin - bzw. Lipidsenker bei Fettstoffwechselstörungen (durch verminderte enterale Resorption von Vitamin K)
• Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. ASS)
• Heparin
• Fibrinolytika (z. B. Streptokinase, Urokinase zur Thrombolyse)
• zahlreiche weitere Medikamente (s. Herstellerangaben; gegebenenfalls engmaschige INR- Kontrollen durchführen)

Zu einer Verminderung der Cumarinwirkung mit Erniedrigung des INR- Wertes können führen:

1) durch Enzyminduktion in der Leber:

• Barbiturate
• Antiepileptika
• Rifampicin
• u. a.

2) durch:

• Digitalis
• Diuretika
• Kortikosteroide
• Vitamin K- reiche Nahrung (wie z. B. Kohl, Spinat etc.)
• u. a.

Dosierung: Vor einer geplanten Antikoagulierung muss zunächst der Quick- Wert bzw. INR- Wert bestimmt werden. Während der Einleitung einer Behandlung mit Cumarinen sollte anfänglich eine überlappende Therapie mit Heparin erfolgen, da ansonsten initial kein Schutz vor einer Thrombose besteht. Die Heparintherapie kann bei Erreichen des INR im therapeutischen Bereich beendet werden.

Die Überwachung der Therapie erfolgt durch Bestimmung der Thromboplastinzeit. Dies kann durch Bestimmung des Quick- Wertes oder des INR- Wertes (International Normalized Ratio) erfolgen. Der INR- Wert wurde erarbeitet, um international einen vergleichbaren Standard der Therapie mit Antikoagulantien zu gewährleisten. Der INR- Wert verhält sich gegenläufig zum Quick- Wert. Für eine Standard- Antikoagulierung liegt der therapeutische INR- Wert zwischen 2,0 bis 3,0. Bei stärkerer Antikoagulierung mit INR- Werten über 3,0 muss mit vermehrten Blutungskomplikationen gerechnet werden.

Bei Quick- bzw. INR- Werten, die initial im Normalbereich liegen, kann beim Erwachsenen mit folgender Dosierung begonnen werden:

• Marcumar® 3 mg 2 x 1 Tbl./Taf in den ersten 3 Tagen, anschließend Dosisanpassung nach Ergebnis des INR- Wertes
• Alternativ kann auch das Präparat Falithrom® 3 mg in der selben Dosierung gegeben werden.

Hinweis: Vitamin K- reiche Nahrungsmittel (wie z. B. Broccoli, Kohl, Spinat etc.) müssen während der Therapie nicht gemieden werden, sie sollten aber nicht im Übermaß und über die Woche verteilt zu sich genommen werden. Alle Medikamente mit erhöhtem Blutungsrisiko (z. B. NSAR, Thrombozytenaggregationshemmer etc.) sollten während einer Behandlung mit Cumarinen vermieden werden. Falls sich eine kurzfristige Therapie mit NSAR als unvermeidlich erweist, sollte diese nur unter zusätzlicher Gabe eines Protonenpumpeninhibitors (z. B. Omeprazol 20 mg/ d) erfolgen. Patienten, bei denen eine langfristige Antikoagulation erfolgen muss, sollten – sofern sie dafür geeignet sind - in die Handhabung des Gerinnungs- Selbstmanagement (z. B. mit CoaguCheck) eingeführt werden. In Studien konnte nachgewiesen werden, dass sich dadurch die Güte der Einstellung verbessern lässt:

• das Blutungsrisiko kann gesenkt werden
• die Zahl der thromboembolischen Komplikationen sinkt
• die Überlebensrate steigt an

Der INR- Wert sollte optimaler Weise zu über 70 % im Zielbereich liegen. Nach Beenden einer Therapie mit Cumarinen normalisiert sich die verlängerte Blutungszeit nach 7 – 14 Tagen. Das Ausschleichen der Cumarine hat sich in Studien als nicht vorteilhafter erwiesen als das abrupte Absetzen.

 

Sollte bei einem Patienten, der bereits eine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe erhält, eine operative Maßnahme erforderlich werden, empfiehlt es sich, das Blutungsrisiko durch die Antikoagulation gegen das Risiko einer Thromboembolie nach Absetzen der Antikoagulation im Einzelfall abgewägen (Herold 2018).

 

Sofern bei der Therapie mit Vitamin K- Antagonisten:

• das Risiko einer Blutung gering ist, sollte eine vorübergehende Reduktion der Dosis mit dem Zielwert eines INR von 1,5 erfolgen.
• falls ein mittleres Blutungsrisiko und ein hohes Thromboembolierisiko bestehen, sollte der Vitamin K- Antagonist bis zum 1. postoperativen Tag abgesetzt werden. Eine Schutzwirkung vor einer etwaigen Thromboembolie durch überbrückende Gabe von Heparin (sog. Bridging) hat sich in Studien als nicht erfolgreich gezeigt. Das Blutungsrisiko stieg unter Heparin allerdings an.
• sofern ein hohes Blutungsrisiko und / oder niedriges Thromboembolierisiko bestehen, empfiehlt es sich präoperativ den Vitamin K- Antagonisten abzusetzen und die Operation zu einem Zeitpunkt durchzuführen, an dem sich der INR- Wert wieder normalisiert hat.

(Herold 2918)

Sofern eine akute Blutung als Komplikation der Antikoagulation mit Vitamin K- Antagonisten auftreten sollte oder darunter eine Notoperation erforderlich wird, empfiehlt sich folgende Vorgehensweise:

• sofortiges Absetzen der Medikation und Verabreichung von PPSB- Infusionen (humanes Prothrombinkonzentrat) bis zur Normalisierung der Gerinnung. Der Zielwert liegt hierbei bei einem INR von < 1,5 bzw. einem Quick von > 50 %.

(Herold 2918)

 

1. Encke A et al. (2015) S3- Leitlinie: Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) AWMF Leitlinien- Register Nr. 003/001
2. Herold G et al. (2018) Innere Medizin. Herold Verlag S 836
3. Lüllmann H et al. (2010) Pharmakologie und Toxikologie: Arzneimittelwirkungen verstehen – Medikamente gezielt einsetzen. Thieme Verlag SS 200- 202
4. Nüllen H et al. (2014) VTE- Venöse Thromboembolien 143: 218, 251 – 252, 261 - 262
5. Piper W (2012) Innere Medizin. Springer Verlag S 716
6. Späth G (2013) Vergiftungen und akute Arzneimittelüberdosierungen: Wirkungsmechanismus, Sofortmaßnahmen und Intensivtherapie. Walter de Gruyter Verlag SS 439 – 440
7. Taghizadeh H (2017) Pocket Guide Anästhesie Springer Verlag SS 21 - 22