VEGF-Inhibitoren

VEGF-Inhibitoren sind eine Gruppe strukturell unterschiedlicher, zielgerichtete Therapeutika die an den Wachstumsfaktor VEGF binden und dadurch seine Funktion hemmen. Es handelt sich um monoklonale Antikörper, ihre Fragmente oder um sog. falsche Rezeptoren (VEFG-Traps – z.B. Aflibercept).

VEGF-Inhibitoren haben den gleichen Wirkansatz wie VEGFR-Inhibitoren (VEGF-Rezeptor-Inhibitoren). Sie hemmen die über den VEGF-Rezeptor geleitete downstram Signalkaskade. Teilweise werden die Begriffe im klinischen Sprachgebrauch auch synonym verwendet. VEGF-Inhibitoren binden jedoch an Liganden des Rezeptors, und nicht an das Rezeptorprotein selbst. VEGFR-Inhibitoren hingegen gehen mit der extrazellulären Domäne des Rezeptors eine direkte Verbindung ein, sodass der Ligand (VEGF) nicht andocken kann oder die Rezeptorfunktion blockiert wird.

Wirkungsabläufe: Die verschiedenen VEGF-Liganden binden an die extrazelluläre Domäne der transmembranären VEGF-Rezeptoren, die u.a. von Endothelzellen exprimiert werden.

Derzeit sind 3 Subtypen des VEGF-Rezeptors bekannt:

• VEGFR-1 (Flt-1): Die Funktion von VEGFR-1 ist momentan nicht eindeutig geklärt: Zur Diskussion stehen eine Modulation der VEGFR-2-Wirkung und wichtige Funktionen in der embryonalen Angiogenese. Es existiert weiterhin eine nicht membrangebundene, lösliche Form (sFlt1).
• VEGFR-2: Dieser Rezeptor ist für fast alle zellulären Antworten auf VEGF verantwortlich und steuert maßgeblich die Angiogenese und Vaskulogenese im menschlichen Körper. Er bindet VEGF-A und wirkt auch als fetale Leberkinase (Flk1).
• VEGFR-3 (Flt-4): Dieser Rezeptor reguliert die Lymphangiogenese als Antwort auf VEGF-C and VEGF-D. Im Gegensatz zu VEGFR-1 und VEGFR-2 ist VEGF-A ist kein aktiver Ligand von VEGFR-3.

Die Bindung der VEGF-Liganden an  VEGF-Rezeptoren führt zu einer Dimerisierung dieser Rezeptoren. Dadurch wird eine ATP-Bindungsstelle freigestellt, so dass ATP an die intrazelluläre Domäne des Rezeptors binden kann. Diese Bindung löst eine Transphosphorylierung der intrazellulär liegenden Tyrosinreste der dimerisierten Rezeptoren aus. Über die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren werden Proliferation, Migration der Endothelzellen und damit die Vaskulogenese beeinflusst.

VEGF-Inhibitoren blockieren VEGF, so dass es nicht mehr an die VEGF-Rezeptoren binden kann. Die von ihnen abhängige intrazelluläre Signalkaskade wird unterbrochen. Hieraus resultiert eine Hemmung der Angiogenese. Letztere ist für das Wachstum von Tumoren (Tumor-Angiogenese), aber auch für proliferative physiologische oder pathologische Gefäßprozesse (z.B. Wundheilung, z.B. feuchte Makuladegeneration; z.B. Frühgeborenenretinopathie) von essentieller Bedeutung. Die antineoplastische Wirkung betrifft somit nicht die Tumorzellen selbst, sondern die vaskuläre Versorgung des Tumorparenchyms. Wenn die Blutversorgung des Tumors nicht mehr ausreicht, kommt es zu einer Regression des Tumorparenchyms (Itatani Y et al. 2018).

Bei den derzeit verfügbaren VEGF-Inhibitoren handelt es sich um unterschiedlich zusammengesetzte therapeutische Proteine; um:

• Antikörper
• Antikörperfragmente
• Fusionsproteine.

Sie unterscheiden sich in der Molekülgrösse. Das Fv-Fragment Brolucizumab hat die geringste Masse. Ranibizumab ist vom gleichen Antikörper abgeleitet, der für die Herstellung von Bevacizumab verwendet wird. Aflibercept ist ein sog. „falscher VEGF-Rezeptor“ eine Rezeptor-Falle (VEGF-Trap), der den VEGF einfängt (deshalb das Suffix –cept). Die VEGF-Rezeptorfalle ist ein rekombinantes Fusionsprotein: Durch Kombination des Fc-Fragments von Immunglobulin G mit der bindenden Domäne des löslichen VEGF-Rezeptors erhält man dieses Fusionsprotein (Stewart MW 2011). Dieses Fusionsprotein kann verschiedene VEGF-Isoformen binden. VEGF-Traps (VEGF-Fallen) werden in der Onkologie und in der Ophthalmologie eingesetzt (Papadopoulos N et al. 2012).

• Bevacizumab (Antikörper)
• Brolucizumab (Fv-Fragment)
• Ranibizumab (Fab-Fragment)
• Aflibercept (falscher Rezeptor, VEFG-Trap)

1. Itatani Y et al. (2018) Resistance to Anti-Angiogenic Therapy in Cancer-Alterations to Anti-VEGF Pathway. Int J Mol Sci 19:1232.
2. Modi YS et al. (2015) Comparative safety and tolerability of anti-VEGF therapy in age-related macular degeneration. Drug Saf 38: 279-93
3. Papadopoulos N et al. (2012) Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis 15:171-185.
4. Stewart MW (2011) Aflibercept (VEGF-TRAP): the next anti-VEGF drug. Inflamm Allergy Drug Targets. 10:497-508.
5. van Wijngaarden P et al. (2008) Inhibitors of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the management of neovascular age-related macular degeneration: a review of current practice. Clin Exp Optom 91: 427-437