Vasopressin-Antagonisten

Die Vasopressin-Antagonisten umfassen eine Reihe von Verbindungen mit unterschiedlicher Selektivität, von denen einige bereits seit 2009 in der klinischen Anwendung oder in klinischen Studien sind (Izumi Y et al. 2014; Imamura T et al. 2019).

Die niedermolekularen Vasopressinrezeptor-2 (VR2) -Antagonisten, die sogenannten Vaptane , blockieren direkt die Wirkung von Vasopressin an seinen Rezeptoren (V1A, V1B und V2). Diese Rezeptoren haben eine Vielzahl von Funktionen, wobei die V1A- und V2-Rezeptoren peripher exprimiert werden und an der Modulation des Blutdrucks bzw. der Nierenfunktion beteiligt sind. Die V1A- und V1B-Rezeptoren werden im Zentralnervensystem exprimiert. So wurde V1A mit einer Vielzahl von sozialen Verhaltensweisen bei Menschen und Tieren in Verbindung gebracht.

Weitere, in der Entwicklung bzw. in klinischer Erprobung befindliche Stoffe sind:

• Mozavaptan
• Satavaptan (V2-selektiv)
• Relcovaptan (V1A-selektiv).

Conivaptan ist ein in den USA zugelassener „dualer“ Vasopressin-Antagonist, der die Vasopression-Rezeptoren V1b und V2 hemmt.

Arzneimittel der "Vaptane-Gruppe"  blockieren direkt die Wirkung von Vasopressin an seinen Rezeptoren (V1A, V1B und V2). Diese Rezeptoren haben eine Vielzahl von Funktionen, wobei die V1A- und V2-Rezeptoren peripher exprimiert werden und an der Modulation des Blutdrucks bzw. der Nierenfunktion beteiligt sind. Die V1A- und V1B-Rezeptoren werden im Zentralnervensystem exprimiert.

Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten (V2R-Antagonisten) umfassen folgende Indikationen:

• Hyponatriämie: V2R-Antagonisten (V2Ras) haben einen Stellenwert in der Behandlung von euvolämischer (d. H. SIADH, postoperativer Hyponatriämie) und hypervolämischer Hyponatriämie.  V2RAs verursachen vorhersehbar eine Aquarese. Bei Hyponatriämie bei neurologischen und neurochirurgischen Patienten, ist Conivaptan (conivaptan hydrochloride) (V1 / V2R-Antagonist) das bevorzugte Mittel.  Selektive V2R-Antagonisten wie Tolvaptan, Lixivaptan usw. werden wahrscheinlich bei Patienten nützlich sein, für die eine orale Therapie geeignet ist, und bei chronischen Formen der Hyponatriämie.
• Leberzirrhose: V2R- Antagonisten können bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose und Aszites von Nutzen sein. (Ajay K et al. 2009). Die über die sysnthetischen V2-Rezeptorantagonisten (z.B. Satavaptan) bewirkte Blockade von V2R induziert eine wirksame Aquarese und Hemmung der V2-vermittelten Vasodilatation. Diese Aquarese kann in Kombination mit einer Diurese eine potenzielle Therapie für Patienten mit resistentem Aszites darstellen. Der V2-Rezeptorantagonismus erhöht die Vasopressinkonzentration im Plasma, was zu einer ungehinderten Überstimulation des Vasokonstriktor-V1-Rezeptors führen kann. Angesichts der möglichen Überstimulation von V1R kann V2RA bei Patienten mit Zirrhose durch eine Verringerung des Portaldrucks und ein verringertes Risiko für Varizenblutungen zusätzliche sekundäre präventive Vorteile haben (Ajay K et al. 2009).
• Hyponatriämie: V2R-Antagonisten (V2Ras) haben einen Stellenwert in der Behandlung von euvolämischer (d. H. SIADH, postoperativer Hyponatriämie) und hypervolämischer Hyponatriämie.  V2RAs verursachen vorhersehbar eine Aquarese, die bei den meisten Patienten mit Hyponatriämie aufgrund von SIADH, CHF und Zirrhose zu einem erhöhten (Na +) führt. Bei Hyponatriämie bei neurologischen oder neurochirurgischen Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können, oder bei Patienten, bei denen eine schnellere Korrektur der Hyponatriämie gewünscht wird, ist Conivaptan (conivaptan hydrochloride) (V1 / V2R-Antagonist) ein potentes Mittel (Buckley MS et al. (2013).  Selektive V2R-Antagonisten wie Tolvaptan (Bockenhauer D 2017), Lixivaptan usw. sind für Patienten nützlich die an chronischen Formen der Hyponatriämie leiden.
• Leberzirrhose: V2R- Antagonisten können bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose und Aszites von Nutzen sein. (Ajay K et al. 2009). Die Blockade von V2R induziert eine wirksame Aquarese und Hemmung der V2-vermittelten Vasodilatation. Diese Aquarese kann in Kombination mit einer Diurese eine potenzielle Therapie für Patienten mit resistentem Aszites darstellen. Der V2-Rezeptorantagonismus erhöht die Vasopressinkonzentration im Plasma, was zu einer ungehinderten Überstimulation des Vasokonstriktor-V1-Rezeptors führen kann. Angesichts der möglichen Überstimulation von V1R kann V2RA bei Patienten mit Zirrhose durch eine Verringerung des Portaldrucks und ein verringertes Risiko für Varizenblutungen zusätzliche sekundäre präventive Vorteile haben (Ajay K et al. 2009).
• Nephrogener Diabetes insipidus: Angeborener nephrogener Diabetes insipidus (NDI) kann aus V2R- oder Aquaporin-2 (AQP2) -Mutationen resultieren. Exogen verabreichte V2R-Antagonisten können an den fehlgefalteten intrazellulären V2-Rezeptor (V2R)  binden und den Transport von V2R zur Zellmembran verbessern. Klinische Studien an Patienten mit X-chromosomalem NDI zeigten, dass der selektive V1R-Antagonist Relcovaptan die Osmolalität des Urins signifikant erhöhte und den 24-Stunden-Urinfluss verringerte.
• Autosomal dominante polyzystische Nephropathie (ADPKD1) (Q61.2) sind durch Mutationen in dem PKDD1-Gen (16p13.3) gekennzeichnet. Eine chronische Hyponatriämie ist eine häufige Komplikation dieser Erkrankung und beruht auf Wassereinlagerungen. In klinischen Studien mit einem spezifischen V2-Rezeptorantagonisten konnte eine Verringerung der Nierengröße und des Zystenvolumens gezeigt werden. Derzeit laufen therapeutische Studien mit V2RA bei Patienten mit autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (Bockenhauer D 2017).

1. Ajay K et al. (2009) Textbook of Nephro-Endocrinology. Academic Press. S 250–251
2. Bockenhauer D (2017) Hyponatremia and cyst growth in neonatal polycystic kidney disease: a case for aquaretics? Pediatr Nephrol 2017 32:721-723.
3. Buckley MS et al. (2013) Conivaptanfor treatment of hyponatremia in neurologic and neurosurgical adults. Ann Pharmacother 47:1194-1200.
4. Imamura T et al. (2019)  Update of acute and long-term tolvaptan therapy. J Cardiol 73:102-107.
5. Izumi Y et al. (2014) Therapeutic potential of vasopressin-receptor antagonists in heart failure. J Pharmacol Sci 124:1-6.
6. Lemmens-Gruber R et al. (2006) Vasopressin antagonists. Cellular and Molecular Life Sciences. 63: 1766–1779
7. Palm C et al. (2006) Vasopressin antagonists as aquaretic agents for the treatment of hyponatremia.  Am J Med 119 (7 Suppl 1): 87–92.
8. Schrier RW et al. Tolvaptan, a Selective Oral Vasopressin V2-Receptor Antagonist, for Hyponatremia. (SALT-1, SALT-2). NEJM. 2006;355(20):2099-112
9. Serradeil-Le Gal C et al. (2002) Nonpeptide vasopressin receptor antagonists: development of selective and orally active V1a, V2 and V1b receptor ligands. Progress in Brain Research. 139:197–210.
10. Torres VE (2015) Vasopressin receptor antagonists, heart failure, and polycystic kidney disease. Annu Rev Med 66:195-210.