Tyrosinkinase ABL1

Die Tyrosinkinase ABL1(Akronym für Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1, auch c-Abl,p150) ist ein in verschiedenen Körperzellen vorkommendes Protein aus der Familie der Tyrosinkinasen. Dieses Proteinenzym ist in vielen zellulären Prozessen, wie beispielsweise der Zellmigration, Zelladhäsion, Zelldifferenzierungsowie Apoptose involviert und ist ein wichtiges Element für die Signaltransduktion über den T-Zell-Rezeptor.

c-Abl ist das Genprodukt des gleichnamigen Protoonkogens c-abl, einer Vorstufe eines potenziell krebsauslösenden Gens. Durch Austausch (Translokation) von Chromosomenfragmentenzwischen dem c-abl beherbergenden Chromosom 9 und dem das bcr-Gen beherbergenden Chromosom 22, der zu dem sogenannten Philadelphia-Chromosom führt, entsteht ein neues bcr-abl-Gen.

Dieses war das zuerst gefundene durch Chromosomenveränderungen entstandene Onkogen. Das bcr-abl-Gen wird u.a. bei 95 % der chronischen myeloischen Leukämien (CML) nachgewiesen. Abl-Proteine sind daher beliebte Zielstrukturen für die Arzneistoffentwicklung.

c-Abl ist ein Protein mit einer Molekülmasse von etwa 145 kDa, das durch ein Genauf dem Chromosom 9 Genlocus q34 kodiert wird. Durch unterschiedliches Splicing können zwei verschiedene N-terminale Proteinsequenzen gebildet werden. Der N-Terminus von c-Abl, der im Falle der Splicevariante 1B zusätzlich eine Myristylierungsstelle trägt, ist für die Autoinhibition verantwortlich. Eine Bindungsstelle für Myristinsäurereste konnte im C-Lobe der Kinasefunktion identifiziert werden.

Aktivierung und Regulierung:  c-Abl liegt in einem basal inaktiven Zustand vor. Für die Inaktivität wird der N-terminale Teil des Proteins und der Myristylrest verantwortlich gemacht. An der Stabilisierung des inaktiven Zustands können jedoch auch weitere mit Fettsäuren modifizierte Proteine, wie beispielsweise Fus1, beteiligt sein. Ein komplettes Fehlen des Terminus, wie beispielsweise im Falle des onkogenen viralen Abkömmlings v-Abl und der onkogenen Mutante BCR-Abl, wird mit einer konstitutiven Aktivität der Kinasefunktion und einem krebsauslösenden Potenzial in Verbindung gebracht.

c-Abl kann durch Rezeptor-Tyrosikinasen, wie beispielsweise den EGF-Rezeptor, und durch Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, wie c-Src aktiviert werden.

1. Nagar B et al.(2003) Structural basis for the autoinhibition of c-Abl tyrosine kinase. Cell. Band 112: 859–871.
2. Lin J et al. (2007) Oncogenic activation of c-Abl in non-small cell lung cancer cells lacking FUS1 expression: inhibition of c-Abl by the tumor suppressor gene product Fus1. Oncogene 26: 6989–6996.
3. Srinivasan D et al. (2006) Activation of Abl tyrosine kinases promotes invasion of aggressive breast cancer cells. Cancer Res 66: 5648–5655.