TSC1-Gen

Das TSC1-Gen (TSC1 steht für: TSC Complex Subunit 1) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chomosom 9q34.13 lokalisiert ist. Zu den verwandten Stoffwechselwegen gehören MTOR-Signalisierung und Genexpression (Transkription).

Das TSC1-Gen ist ein Tumorsuppressor-Gen, das für das wachstumshemmende Protein Hamartin kodiert. Das kodierte Protein interagiert mit dem GTPase-aktivierenden Protein Tuberin und stabilisiert es. Der entstehende Hamartin-Tuberin-Komplex reguliert negativ die mTORC1-Signalisierung (mammalian target of rapamycin complex 1), die ein wichtiger Regulator des anabolen Zellwachstums ist. Das kodierte Protein Hamartin fungiert auch als Co-Chaperon für Hsp90, das dessen ATPase-Aktivität hemmt. Es erleichtert die Hsp90-vermittelte Faltung von Kinase- und Nicht-Kinase-Proteinen, einschließlich TSC2, und verhindert dadurch deren Ubiquitinierung und deen proteasomalen Abbau.

Mutationen im TSC1-Gen sind mit

Tuberöser Sklerose

und

Lymphangioleiomyomatose assoziiert.

Der TSC-TBC-Komplex fungiert als GTPase-aktivierendes Protein (GAP) für die kleine GTPase RHEB (s.u.RHEB-Gen), einen direkten Aktivator der Proteinkinase-Aktivität von mTORC1.

Die Hypopigmentierungen (Eschenlaub-Flecken), die bei Patienten mit TSC beobachtet werden, sind durch funktionelle Störung der epidermalen und follikulären Melanozyten gekennzeichnet. Die Dichte der aktiven Melanozyten ist normal. Die Dendriten der Melanozyten sind mangelhaft ausgebildet, die Melanosomen sind kleiner und weniger melanisiert als in Melanozyten unbeteiligter Haut und Haare. Die Anzahl der Melanosomen innerhalb der Melanozyten ist verringert, ohne dass jedoch eine abnorme autophagische Aggregation vorliegt. Diese unterfunktionalen Melanozyten geben weniger Melanosomen an die umgebenden Keratinozyten ab, so dass der Melaningehalt in der betroffenen Haut und im Haar insgesamt verringert ist (Jimbow K 1997).

Die Genprodukte von TSC1/2 bilden einen Komplex, der in energiebegrenzenden Zuständen die Aktivität des mammalian target of rapamycin complex1 (mTORC1) herunterreguliert. Bei mTORC1 handelt es sich um einen Regler der Proteinsynthese. Es ist anzunehmen, dass die Entwicklung der hypomelanotischen Flecken mit einer konstitutiven Aktivierung von mTORC1 einhergeht, während eine leichte Deregulierung von mTORC1 die Aufrechterhaltung einer normalen Haut ermöglicht (Møller LB et al. 2017). Die mTORC1-Aktivierung führt zu einer Hyperaktivierung der Glykogensynthase-Kinase 3β (GSK3β), gefolgt von einer Phosphorylierung und einem Verlust von beta-Catenin aus dem Zellkern, wodurch die Expression des Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors (MITF) verringert wird. Dadurch kommt es zu einer konsekutiven Verringerung der Tyrosinase-Aktivität. Zusätzlich werden noch weitere Gene die für die Melanogenese erforderlich sind herunterreguliert (Cao J et al. 2017).

Wichtig ist, dass primäre Melanozyten, die aus hypomelanotischen Flecken von TSC-Patienten isoliert wurden, eine reduzierte TSC2-Proteinexpression aufwiesen. Eine biallelische TSC2-Mutation war keimbahnbedingt, eine zweite wurde in den Melanozyten der  hypopigmentierten Flecken erworben (somatische Mutation). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die TSC/mTORC1/AKT/GSK3β/β-Catenin/MITF-Achse eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Melanogenese spielt (Cao J et al. 2017).

1. Cao J et al. (2017) Tuberous sclerosis complex inactivation disrupts melanogenesis via mTORC1 activation. J Clin Invest 127:349-364.
2. Jimbow K (1997) Tuberous sclerosis and guttate leukodermas. Semin Cutan Med Surg 16:30-35.
3. Møller LB et al. (2017) Development of hypomelanotic macules is associated with constitutive activated mTORC1 in tuberous sclerosis complex. Mol Genet Metab 120:384-391.

4. Woodford MR et al. (2017) Tumor suppressor Tsc1 is a new Hsp90 co-chaperone that facilitates folding of kinase and non-kinase clients. EMBO J 36:3650-3665.