RHEB-Gen

Das RHEB-Gen (RHEB steht für: Ras Homolog, MTORC1 Binding) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 7q36.1 lokalisiert ist. Es wurden drei Pseudogene kartiert, zwei auf Chromosom 10 und eines auf Chromosom 22. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist RHEBL1.

Das RHEB-Gen gehört zur Superfamilie der kleinen GTPasen (Als G-Proteine oder GTPasen bezeichnet man eine heterogene Gruppe von intrazellulären Proteinen, die in der Lage sind, die guaninbasierten Nukleotide GDP und GTP zu binden) und kodiert ein Lipid-verankertes Zellmembranprotein mit fünf Wiederholungen der RAS-verwandten GTP-Bindungsregion. Das RHEB-Protein ist aufgrund seiner Rolle im Insulin/TOR/S6K-Signalweg von entscheidender Bedeutung für die Regulierung des Wachstums und der Zellzyklusprogression. Das Protein hat GTPase-Aktivität und pendelt zwischen einer GDP-gebundenen Form und einer GTP-gebundenen Form hin und her, wobei die Farnesylierung des Proteins für diese Aktivität erforderlich ist.

Klinik: Zu den Krankheiten, die mit RHEB assoziiert sind, gehören:

• Tuberöse Sklerose
• und
• Hämimegalencephalie.

Das RHEB-Protein fungiert als kleine GTPase und wirkt als Aktivator des mTORC1-Komplexes, eines evolutionär konservierten zentralen Nährstoffsensors, der anabole Reaktionen und die Makromolekülbiosynthese stimuliert, um die zelluläre Biomassebildung und das Wachstum zu fördern (Inoki K et al. 2002; Long X et al. 2005; Yao Y et al. 2020). Als Reaktion auf Nährstoffe, Wachstumsfaktoren oder Aminosäuren aktiviert es spezifisch die Proteinkinaseaktivität von MTOR, der katalytischen Komponente des mTORC1-Komplexes: Es bewirkt eine Konformationsänderung, die die Ausrichtung von Resten im aktiven Zentrum von MTOR ermöglicht und dadurch die Phosphorylierung von ribosomaler Protein-S6-Kinase (RPS6KB1 und RPS6KB2) und EIF4EBP1 (4E-BP1) verstärkt (Yang H et al. 2017). RHEB ist auch für die Lokalisierung des TSC-TBC-Komplexes an lysosomalen Membranen erforderlich. Als Reaktion auf eine Hungersituation wird RHEB durch den TSC-TBC-Komplex inaktiviert, wodurch die Aktivierung von mTORC1 verhindert wird (Yang H et al. 2017).

TSC2 und RHEB: Innerhalb des TSC-TBC-Komplexes fungiert TSC2 als GTPase-aktivierendes Protein (GAP) für die kleine GTPase RHEB, einen direkten Aktivator der Proteinkinase-Aktivität von mTORC1. Es hemmt die RHEB-vermittelte Aktivierung von mTORC1.

1. Inoki K, Li Y, Zhu T, Wu J, Guan KL. TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR signalling. Nat Cell Biol. 2002 Sep;4(9):648-57.
2. Long X et al. (2005) Rheb binds and regulates the mTOR kinase. Curr Biol 15:702-713.
3. Yang H et al. (2017) Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40. Nature 552:368-373.
4. Yao Y et al. (2020) Amino Acids Enhance Polyubiquitination of Rheb and Its Binding to mTORC1 by Blocking Lysosomal ATXN3 Deubiquitinase Activity. Mol Cell 80:437-451.e6.