mTOR

mTOR ist das Akronym für „mechanistic Target of Rapamycin“, ein in allen Säugetieren vorkommenden Regulatorproteins, das das Immunsuppressivum Rapamycin indirekt bindet. Das mTOR-Gen ist auf Chromosom 1p36.22  lokalisiert und kodiert für das mTOR-Protein.

Das MTOR-Protein gehört zu einer Familie von Phosphatidylinositolkinase-bezogenen Kinasen. Diese Kinasen vermitteln zelluläre Reaktionen auf Stressfaktoren wie DNA-Schäden und Nährstoffentzug.

Die MTOR-Kinase ist Bestandteil zweier unterschiedlicher Komplexe:

• mTORC1, der die Proteinsynthese, das Zellwachstum und die Zellproliferation steuert und
• mTORC2, der das Aktinzytoskelett reguliert und das Überleben der Zelle und die Fortschreitung des Zellzyklus fördert.

mTORC1 reagiertempfindlich auf Rapamycin. mTORC2 wird von diesem Medikament nicht direkt gehemmt. Rapamycin hat die Entdeckung der verschiedenen Funktionen von mTORC1 im Stoffwechsel erleichtert (Szwed A et al. 2021). So führt eine Aktivierung von mTORC1 zur Phosphorylierung von zwei Schlüsselproteinen, welche die Translation von Proteinen regulieren: 4E-BP1 (eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1) und S6K1 (protein S6 kinase 1).  

Die Fehlregulierung des mTOR-Signalweges begünstigt die Entstehung von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes, Fettleibigkeit und Tumorleiden. Eine erhöhte mTORC1-Aktivität wurde in der Haut von Akne-Patienten nachgewiesen (Melnik B 2018).

Ein zentrales Signalmolekül, das Wachstum und Stoffwechsel miteinander verbindet, ist das Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR). mTOR ist eine Proteinkinase, die auf Nährstoffmengen und Wachstumssignale reagiert.Die Aufnahme von Nährstoffen aus der Umwelt und ihr intrazellulärer Stoffwechsel ist ein hochgradig kontrollierter Prozess, bei dem Wachstumssignale und Stoffwechselwege ineinandergreifen. Trotz ständiger Schwankungen der Nährstoffverfügbarkeit und der Umweltsignale stellen normale Zellen die metabolische Homöostase wieder her, um die zellulären Funktionen aufrechtzuerhalten und Krankheiten zu verhindern.

Obwohl es im Gegensazt zu mTORC1 keinen spezifischen mTORC2-Inhibitor gibt, geben genetische Studien, die die mTORC2-Expression unterbrechen, Aufschluss über die Funktionen dieses schwer fassbaren mTOR-Komplexes. Wie mTORC1, das auf Wachstumssignale reagiert, wird auch mTORC2 durch anabole Signale aktiviert, wird aber zusätzlich durch Stress ausgelöst. mTORC2 vermittelt Signale von Wachstumsfaktorrezeptoren und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Es wurde eine Vielzahl von nachgeschalteten Effektoren von mTORC2 identifiziert, aber zu den am besten charakterisierten mTORC2-Substraten gehören Akt, PKC und SGK, die Mitglieder der AGC-Proteinkinasefamilie sind (Ragupathi A et al. 2024).  

Da mTOR ein wichtiges Ziel für Krebs, Alterung und andere Stoffwechselerkrankungen ist, ist das Verständnis der unterschiedlichen und sich überschneidenden Regulierung und Funktionen der beiden mTOR-Komplexe für die Entwicklung wirksamerer therapeutischer Strategien von entscheidender Bedeutung.

Besonders empfindlich für eine Hemmung von mTOR sind T-Zellen, Zellen von Blut- und Lymphgefäßen, glatte Muskelzellen und Tumorzellen. Bei der erblichen Zystennierenkrankheit ist mTOR in den Epithelzellen der Nierenzysten hochreguliert. Im Tiermodell führt Rapamycin zur Apoptose der Zystenwand-Zellen und hemmt so das Wachstum der Zysten.Eine Überaktivierung von mTORC1 führt zu einem Abbau der Aminosäure Glutamin in dessen Folge der Spiegel des Stresshormons FGF21 ansteigt. Mit der Gabe von Glutamin konnten die FGF21-Spiegel gesenkt und so die physiologischen Beeinträchtigungen verhindert werden.

Die Fehlregulierung des mTOR-Signalweges begünstigt die Entstehung von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes, Fettleibigkeit und Tumoren. Zahlreiche Tumore sind durch ein fehlgesteuertes mTORC1-Signalnetzwerk sowie eine Glutaminabhängigkeit gekennzeichnet.

Eine mTOR-Deregulierung wurde bei vielen Krebsarten beobachtet. Als Teil des PI3K/Akt-Signalwegs besteht ein breites Interesse an der Biologie von mTOR bei allen Krebsarten. Die Hemmung von mTOR wird seit fast einem Jahrzehnt untersucht. Everolimus, Temsirolimus und Zotarolimus sind drei der am häufigsten verwendeten mTOR-Inhibitoren, die heute in der klinischen Behandlung eingesetzt werden.

1. Melnik B et al.  (2018) Akne und Rosacea. In: G Plewig G et al. (Hrsg) Braun-Falco`s Dermatologie, Venerologie und Allergologie. Springer Reference Medizin S 1306

2. Ragupathi A et al. (2024) The mTORC2 signaling network: targets and cross-talks. Biochem J 481:45-91.

3. Szwed A et al. (2021) Regulation and metabolic functions of mTORC1 and mTORC2. Physiol Rev 101:1371-1426.