TRPC

TRPC ist das Akronym für „Transienter Rezeptorpotenzial-Kationenkanal, Unterfamilie C“. TRPCs stellen eine Gruppe von rezeptorbetriebenen, kalziumpermeablen, nicht-selektiven Kationenkanälen der TRP-Superfamilie dar. Strukturell besitzen Mitglieder dieser Familie eine Reihe ähnlicher Merkmale, darunter 3 oder 4 Ankyrin-Wiederholungen in der Nähe des N-Terminus und ein TRP-Box-Motiv am proximalen C-Terminus. Mittels der kryogenen Elektronenmikroskopie konnten mehrere hochauflösende Strukturen von TRPC-Kanälen mit 3-D-Darstellungen der Kanalstrukturen konstruiert werden.

Die Kanäle sind durchlässig für Kationen und tragen zu einem breiten Spektrum zellulärer Funktionen und physiologischer Rollen bei. Es konnte nachgewiesen werden, dass ihre Regulationen mehrere Komponenten des Phospholipase C-Signalwegs, Gi- und Go-Proteine sowie interne Ca2+-Speicher betrifft. Im Allgemeinen können die TRPC-Kanäle durch Phospholipase C-Stimulation aktiviert werden, wobei einige Mitglieder auch durch Diacylglycerin aktiviert werden können.

TRPC 1,4 und 5 werden durch den metabotropen Glutamatrezeptor-1-Agonisten Dihydroxyphenylglycin aktiviert. TRPC1 auch durch Dehnung von Zellmembranen.

Die sieben TRPC-Mitglieder lassen sich aufgrund ihrer Aminosäuresequenzen und funktionellen Ähnlichkeiten in vier Untergruppen einteilen:

• TRPC1
• TRPC2
• TRPC4/5
• TRPC3/6/7

Rolle bei Kardiomyopathien: TRPC1-Kanäle finden sich auf Kardiomyozyten, glatten Muskel- und Endothelzellen (Rowell J et al. 2010). Eine Hochregulation der TRPC1-, TRPC3- und TRPC6-Gene wird bei fibrotischen Herzerkrankungen sowie bei kardiovaskulären Erkrankungen beobachtet. Es besteht der Verdacht, dass die TRPC-Kanäle auf eine Überlastung der hormonellen und mechanischen Stimulation bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen reagieren und zur pathologischen Umgestaltung des Herzens beitragen (Rowell J et al. 2010). Offenbar fördern die Kanäle TRPC1, TRPC3 und TRPC6 über eine Aktivierung des Calcineurin-Weges und des nachgeschalteten Transkriptionsfaktor-Kernfaktors der aktivierten T-Zellen (NFAT) die kardiale Hypertrophie. Jedenfalls führt die Deletion des TRPC1-Gens führte tierexperimentell bei Stimulation mit hypertrophischen Stimuli zu einer verminderten Hypertrophie. (Rowell J et al. 2010). TRPC3 wird in den Vorhöfen von Patienten mit Vorhofflimmern (AF) hochreguliert. Gleichzeitig reguliert TRPC3 die Angiotensin-II-induzierte kardiale Hypertrophie, die zur Bildung von Fibroblasten beiträgt. Die Blockade von TRPC3 führt zu einer Abnahme der Fibroblastenbildung und zu einer verringerten Anfälligkeit für Vorhofflimmern.

Es gibt deutliche Hinweise für die pathogenetische Bedeutung  von Mutationen im TRPC6-Gen für die familiäre fokale segmentale Glomerulosklerose.

Auch bei der Alzheimer`schen Erkrankung scheinen Funktionsstörungen von TRPC6 eine Rolle zu spielen (Lessard CB et al. 2005; Winn M P et al. 2005).

Die Beteiligung des TRPC-Kanals an gut untersuchten Signalwegen und seine Bedeutung für den Einfluss der Gene auf menschliche Krankheiten machen ihn zu einem potenziellen Ziel für eine medikamentöse Therapie (Moran M et al. 2011).

1. Boulay G et al. (1999) Modulation of Ca(2+) entry by polypeptides of the inositol 1,4, 5-trisphosphate receptor (IP3R) that bind transient receptor potential (TRP): evidence for roles of TRP and IP3R in store depletion-activated Ca(2+) entry. Proc Natl Acad Sci. U.S.A. 96: 14955–14960
2. Fowler MA et al. (2007) Corticolimbic Expression of TRPC4 and TRPC5 Channels in the Rodent Brain. PLoS ONE 2: e573.
3. Lessard CB et al. (2005) The overexpression of presenilin2 and Alzheimer's-disease-linked presenilin2 variants influences TRPC6-enhanced Ca2+ entry into HEK293 cells. Cell Signal 17: 437–445.
4. Nilius B et al. (2011) The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 12:218.
5. Nilius B et al. 2007). Transient receptor potential cation channels in disease. Physiol Rev 87: 165–217.
6. Rowell J et al. (2010) TRP-ing up heart and vessels: canonical transient receptor potentials and cardiovascular disease. Journal of Cardiovascular Translational Research3: 516–524.

7. Tang Q et al. (2018) Structure of the receptor-activated human TRPC6 and TRPC3 ion channels. Cell Research  28: 746–755

8. Winn M P et al. (2005) A mutation in the TRPC6 cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis. Science 308: 1801-1804