TRPC3

TRPC3 (und TRPC6) sind rezeptoraktivierte, nicht-selektive Kationenkanäle, die zur Familie der kanonischen Transient Receptor Potential (TRPC)-Kanäle gehören. Sie werden durch Diacylglycerin (DAG), einen Lipid-Sekundärbotenstoff, aktiviert (Hofmann T et al. 1999). TRPC3 ist an vielen physiologischen Prozessen beteiligt und in genetische Krankheiten des Menschen involviert. Der hochaffine Inhibitor BTDM verkeilt sich zwischen der S5-S6-Porendomäne und der spannungssensorähnlichen Domäne, um die Kanalöffnung zu hemmen (Tang Q et al. 2018).

Die Aktivierung dieser Kanäle führt zur Depolarisierung der Zellmembran und zum Kalziumeinstrom. TRPC3/6/7 können entweder Homotetramere oder Heterotetramere mit variabler Kalziumionenpermeabilität bilden. Aufgrund ihrer Sequenzmerkmale haben diese Kanäle eine tetramerische Transmembranpore, die ebenso wie bei anderen TRP-Kanäle aus sechs Transmembranhelices besteht. Darüber hinaus haben sie einen großen zytoplasmatischen N-Terminus, der vier Ankyrin-Wiederholungen und ein C-terminales Coiled-coil-Motiv enthält. Wie diese Strukturelemente in den tetramerischen TRPC-Kanal eingebaut werden, ist weitgehend unbekannt (Tang Q et al. 2018). In der Haut werden die TRPC-Kanäle (TRPC1, TRPC3, TRPC4, TRPC5 und TRPC6) von Keratinozyten exprimiert, wo sie offenbar an der Differenzierung und Proliferation dieser Zellen beteiligt sind. Weiterhin werden TRPC1 und TRPC3 auch in CD4+ T-Zellen, und in Neuronen versch. Ganglien exprimiert.

TRPC3 wird ebenfalls in menschlichem hypertrophen Narbengewebe stark exprimiert, und es ist bekannt, dass mechanische Stimuli die TRPC3-Expression in menschlichen Hautfibroblasten in vitro hochregulieren. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass mechanisches Dehnen die Fibronektinexpression über die TRPC3-NFkB-Achse steuert, was zu einer hartnäckigen Wundkontraktur führt. Dieses Modell erklärt, wie eine mechanische Belastung der Hautwunden zu pathologischen Narben führen kann (Ishise H et al. 2015). Ob TRPC2 eine Rolle bei der Invasion von Melanomzellen spielt ist derzeit noch ungeklärt (Gao J et al. 2018).

TRP-Kanäle sind phylogenetisch gesehen frühzeitig angelegte Signalwege (sie können bereits in Hefezellen nachgewiesen werden). Der erste TRP-Kanal wurde 1989 im Zusammenhang mit der visuellen Wahrnehmung bei Drosophila melanogaster identifiziert. In einer Mutante von Drosophila  (trp343) war nachweisbar, dass deren Photorezeptoren auf Lichtreize nur mit einem transienten, d.h. schnell inaktivierenden Membranstrom reagierten. Im nicht-mutierten Wildtyp hingegen persistierte der Stromfluss, solange Licht auf den Photorezeptor traf. Das mutierte Protein –TRP-  wurde 1989 kloniert. Somit bezieht sich der Name „transient receptor potential“ – TRP- auf die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle aus. TRP-Kanäle spielen beim Menschen eine wichtige Rolle bei der Empfindung verschiedener Arten von  Geschmack (süß, bitter, umami) sowie bei der Wahrnehmung von Schmerz, Wärme, Hitze oder Kälte, von Druck und Lichtes wird angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermosensoren verhalten. Bisher wurden bei Säugetieren 28 TRP-Kanal-Gene identifiziert (Nilius B et al. 2011). Die Unterfamilie der TRPC besteht aus sieben Mitgliedern (TRPC1-7), die als nicht-selektive Kationenkanäle mit einer Permeabilität für Ca2+, Na+ und K+ bekannt sind. Sie enthalten wie die anderen Mitglieder der TRP-Superfamilie sechs Transmembrandomänen mit einem Ionenkanal zwischen der fünften und sechsten Domäne. Die N- und C-Termini der TRPCs beherbergt eine Vielzahl funktioneller Domänen, darunter Ankyrin-Wiederholungen, Calmodulin-Bindungsstellen, Phosphorylierungsstellen und Stellen der Interaktion mit anderen Molekülen wie Homer, Orai, STIM1, Junctate, IP3-Rezeptor (IP3R).

1. Gao J et al. (2018) LncRNA SNHG5 promotes growth and invasion in melanoma by regulating the miR-26a-5p/TRPC3 pathway. Onco Targets Ther 12:169-179.
2. Hofmann T et al. (1999) Direct activation of human TRPC6 and TRPC3 channels by diacylglycerol. Nature 397: 259–263
3. Ishise H et al. (2015) Hypertrophic scar contracture is mediated by the TRPC3 mechanical force transducer via NFkB activation. Sci Rep 25:11620. 
4. Nilius B et al. (2011) The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 12:218.
5. Tang Q et al. (2018) Structure of the receptor-activated human TRPC6 and TRPC3 ion channels. Cell Research  28: 746–755