TRPC5

TRP-Kanäle sind phylogenetisch gesehen frühzeitig angelegte Signalwege (sie können bereits in Hefezellen nachgewiesen werden). Der erste TRP-Kanal wurde 1989 im Zusammenhang mit der visuellen Wahrnehmung bei Drosophila melanogaster identifiziert. In einer Mutante von Drosophila  (trp343) war nachweisbar, dass deren Photorezeptoren auf Lichtreize nur mit einem transienten, d.h. schnell inaktivierenden Membranstrom reagierten. Im nicht-mutierten Wildtyp hingegen persistierte der Stromfluss, solange Licht auf den Photorezeptor traf. Das mutierte Protein –TRP-  wurde 1989 kloniert. Somit bezieht sich der Name „transient receptor potential“ – TRP- auf die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle aus. TRP-Kanäle spielen beim Menschen eine wichtige Rolle bei der Empfindung verschiedener Arten von  Geschmack (süß, bitter, umami) sowie bei der Wahrnehmung von Schmerz, Wärme, Hitze oder Kälte, von Druck und Lichtes wird angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermosensoren verhalten. Bisher wurden bei Säugetieren 28 TRP-Kanal-Gene identifiziert (Nilius B et al. 2011).

Die Unterfamilie der TRPC besteht aus sieben Mitgliedern (TRPC1-7). Sie enthalten wie die anderen Mitglieder der TRP-Superfamilie sechs Transmembrandomänen mit einem Ionenkanal zwischen der fünften und sechsten Domäne. Die N- und C-Termini der TRPCs beherbergt eine Vielzahl funktioneller Domänen, darunter Ankyrin-Wiederholungen, Calmodulin-Bindungsstellen, Phosphorylierungsstellen und Stellen der Interaktion mit anderen Molekülen wie Homer, Orai, STIM1, Junctate, IP3-Rezeptor (IP3R).

Die Aktivierung der Kanäle durch den Naturstoff (-)-Englerin A (EA), der eine hohe Potenz und Selektivität für TRPC4/5 aufweist, hemmt das Tumorwachstum von Nierenkrebszellen durch erhöhten Ca²⁺-Zustrom (Akbulut et al. 2015). Weitere Aktivatoren sind Riluzol, BTD und das Glucocorticoid Methylprednisolon.

Inhibitoren von TRPC4/5 werden meist zur Behandlung von Nierenerkrankungen wie der fokalen segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) eingesetzt. Weitere Wirkstoffe durchlaufen derzeit klinische Studien.

Unlängst wurde eine neue Klasse kleinmolekularer Modulatoren identifiziert, die selektiv für TRPC4/5 sind und auf einem Piperazinon/Pyridazinon-Gerüst aufbauen (Yu et al. 2019).

1. Akbulut Y (2015) (-)-Englerin A is a Potent and Selective Activator of TRPC4 and TRPC5 Calcium Channels. Angew. Chem. Int Ed 54: 3787–3791.
2. Freichel M et al. (2001) Lack of an endothelial store-operated Ca2+ current impairs agonist-dependent vasorelaxation in TRP4-/- mice. Nat Cell Biol 3:121–127.
3. Jeon JP et al. (2012) Selective Gα iSubunits as Novel Direct Activators of Transient Receptor Potential Canonical (TRPC)4 and TRPC5 Channels. J. Biol. Chem 287: 17029–17039.
4. Kim H et al. (2012) The roles of G proteins in the activation of TRPC4 and TRPC5 transient receptor potential channels. Channels (Austin) 6: 333–343.
5. Kim J (2019) TRPC1 as a negative regulator for TRPC4 and TRPC5 channels Pflugers Arch 471:1045-1053.
6. Nilius B et al. (2011) The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 12:218.
7. Human Protein-Atlas Information: (https://www.proteinatlas.org/ENSG00000133107-TRPC4/tissue)
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9. Miehe S et al. (2010) The Phospholipid-binding Protein SESTD1 Is a Novel Regulator of the Transient Receptor Potential Channels TRPC4 and TRPC5. J Biol Chem 285: 12426–12434.
10. Minard A et al. (2018) Remarkable Progress with Small-Molecule Modulation of TRPC1/4/5 Channels: Implications for Understanding the Channels in Health and Disease. Cells 7: 52.
11. Yu M et al. (2019) Discovery of a Potent and Selective TRPC5 Inhibitor, Efficacious in a Focal Segmental Glomerulosclerosis Model. ACS Med Chem Lett 10: 1579–1585.
12. Zholos A (2014) TRPC5. Handb Exp Pharmacol 222:129-56.
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