TRPC6

TRPC6 ist das Akronym für Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily C Member 6D, einem rezeptoraktivierten (redoxregulierten) Ca2+-durchlässigen, nicht-selektiven Kationenkanal, der zur Homöostase der zytosolischen freien Ca2+-Konzentration beiträgt.TRPC6 wird von dem gleichnamigen auf  Chromosom 11q22.1 lokalisierten Gen kodiert.  TRPC6-Kanäle werden direkt durch den Botenstoff Diacylglycerin (DAG) aktiviert und durch spezifische Tyrosin- oder Serinphosphorylierung reguliert. Extrazelluläres Ca2+ hat inhibierende Wirkungen, während Ca2+/Calmodulin, das von der intrazellulären Seite wirkt, potenzierende Wirkungen auf die Kanalaktivität hat. Im Gegensatz zu anderen TRPCs wird TRPC6 nicht durch niedrige intrazelluläre Kalziumspiegel aktiviert (Dietrich A et al. 2007).

TRP-Kanäle sind phylogenetisch gesehen frühzeitig angelegte Signalwege (sie können bereits in Hefezellen nachgewiesen werden). Der erste TRP-Kanal wurde 1989 im Zusammenhang mit der visuellen Wahrnehmung bei Drosophila melanogaster identifiziert. In einer Mutante von Drosophila  (trp343) war nachweisbar, dass deren Photorezeptoren auf Lichtreize nur mit einem transienten, d.h. schnell inaktivierenden Membranstrom reagierten. Im nicht-mutierten Wildtyp hingegen persistierte der Stromfluss, solange Licht auf den Photorezeptor traf. Das mutierte Protein –TRP-  wurde 1989 kloniert. Somit bezieht sich der Name „transient receptor potential“ – TRP- auf die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle aus. TRP-Kanäle spielen beim Menschen eine wichtige Rolle bei der Empfindung verschiedener Arten von  Geschmack (süß, bitter, umami) sowie bei der Wahrnehmung von Schmerz, Wärme, Hitze oder Kälte, von Druck und Lichtes wird angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermosensoren verhalten. Bisher wurden bei Säugetieren 28 TRP-Kanal-Gene identifiziert (Nilius B et al. 2011).

TRPC ist das Akronym für „Transienter Rezeptorpotenzial-Kationenkanal, Unterfamilie C“. TRPCs stellen eine Gruppe von rezeptorbetriebenen, kalziumpermeablen, nicht-selektiven Kationenkanälen der TRP-Superfamilie dar. Strukturell besitzen Mitglieder dieser Familie eine Reihe ähnlicher Merkmale, darunter 3 oder 4 Ankyrin-Wiederholungen in der Nähe des N-Terminus und ein TRP-Box-Motiv am proximalen C-Terminus. Mittels der kryogenen Elektronenmikroskopie konnten mehrere hochauflösende Strukturen von TRPC-Kanälen mit Kanalstrukturen dargestellt werden. Die TRPCs sind durchlässig für Kationen, wobei die Prävalenz von Calcium gegenüber Natrium zwischen den verschiedenen Mitgliedern variabel ist. Im Allgemeinen können die TRPC-Kanäle durch Phospholipase C aktiviert werden, wobei einige Mitglieder darunter v.a. TRPC6 durch Diacylglycerin aktiviert werden.

TRPC6 wird im Gehirn, in glatten, muskelhaltigen Geweben, in der Lunge und in der Niere sowie in Immun- und Blutzellen exprimiert (Dietrich A et al. 2007).

TRPC6- und TRPC3-Kanäle spielen eine Rolle bei kardialer Hypertrophie und Gefäßerkrankungen. TRPC3 wird in den Vorhöfen von Patienten mit Vorhofflimmern (AF) hochreguliert.

Lunge: Die Permeabilität der pulmonalen Endothelzellen hängt von TRPC6 ab und induziert die Bildung eines Ischämie-Reperfusions-Ödems in der Lunge (Dietrich A et al. (2014). In primären Lungenfibroblasten wird TRPC6 nach Applikation des „transforming growth factor beta" (TGF-β) exprimiert und fördert die Myofibroblastendifferenzierung und die Ausbildung einer Lungenfibrose. Weiterhin üben TRPC6 -Kanäle einen krankheitsfördernden, stimulierenden Effekt bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) aus (Yamamura H et al. 2020). TRPC6 reguliert die durch oxidativen Stress vermittelte Ca2+-Kaskade in humanen Bronchialepithelzelllinien. Die vermehrte Expression von TRPC6 führt zu einer Aktivierung des ERK-Signalwegs und zur inflammatorischen Reaktion. TRPC6 könnte somit ein potenzielles Ziel für die Behandlung von Entzündungskrankheiten der Atemwege werden, die durch oxidativen Stress ausgelöst werden. (Chen Q et al. 2020)

Niere: Nachweislich wird TRPC6 von Podozyten der Nierenglomerula exprimiert. Veränderungen der TRPC6-Funktion kann die zytoskelettale adaptive Reaktion der Podozyten auf Verletzungen beeinträchtigen und schließlich zu einer fortschreitenden Schädigung führen (Dietrich A et al. 2007).

Gehirn: Inwieweit TRPC6 bei der Alzheimer`schen Erkrankung eine ätiopathogentische Rolle spielt bleibt abzuwarten. Die Ca2+-abhängige pharmakologische Wirkung von TRPC6 ist mit der Stabilisierung und dem Schutz exzitatorischer Synapsen verbunden. Sowohl eine Abwärtsregulierung als auch eine Aufwärtsregulierung der Funktionen des TRPC6-Kanals wurden in Modellen der Alzheimer-Krankheit und der Hirnischämie beobachtet. (Prikhodko V et al. 2020).

TRPC6-Mutationen: Im Jahr 2005 berichteten zwei Forschungsgruppen unabhängig voneinander, dass das TRPC6-Gen bei einer Untergruppe von Patienten mit der autosomal-dominanten Form der FSGS mutiert ist. Ursächlich liegt dieser Erkrankung eine Missense-Mutation in TRPC6 vor. In der Folge wurden weitere Familien mit verschiedenen TRPC6-Mutationen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern gemeldet. Die wenigen bisher publizierten Studien deuten darauf hin, dass TRPC6-Mutationen 3-7% der Fälle mit familiärer, im Erwachsenenalter beginnender FSGS ausmachen. Die betroffenen Personen weisen typischerweise eine hochgradige Proteinurie auf.

Die Beteiligung des TRPC6-Kanals an gut untersuchten Signalwegen und seine Bedeutung für den Einfluss der Gene auf menschliche Krankheiten machen ihn zu einem potenziellen Ziel für eine medikamentöse Therapie (Moran M et al. 2011).

1. Chen Q et al. (2020) TRPC6-dependent Ca2+ signaling mediates airway inflammation in response to oxidative stress via ERK pathway. Cell Death Dis 11:  170
2. Fowler MA et al. (2007) Corticolimbic Expression of TRPC4 and TRPC5 Channels in the Rodent Brain. PLoS ONE 2: e573.
3. Boulay G et al. (1999) Modulation of Ca(2+) entry by polypeptides of the inositol 1,4, 5-trisphosphate receptor (IP3R) that bind transient receptor potential (TRP): evidence for roles of TRP and IP3R in store depletion-activated Ca(2+) entry. Proc Natl Acad Sci. U.S.A. 96: 14955–14960
4. Dietrich A et al. (2007) TRPC6. Handb Exp Pharmacol179:125-141.
5. Dietrich A et al. (2014) TRPC6: physiological function and pathophysiological relevance. Handb Exp Pharmacol 222:157-188.
6. Hofmann K et al. (2017) Classical transient receptor potential (TRPC6) channels support myofibroblast differentiation and development of experimental pulmonary fibrosis. Biochem Biophys Acta 1863: 560-568.
7. Lessard CB et al. (2005) The overexpression of presenilin2 and Alzheimer's-disease-linked presenilin2 variants influences TRPC6-enhanced Ca2+ entry into HEK293 cells. Cell Signal 17: 437–445.
8. Nilius B et al. (2011) The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 12:218.
9. Nilius B et al. 2007). Transient receptor potential cation channels in disease. Physiol Rev 87: 165–217.
10. Prikhodko V et al. (2020) Potential Drug Candidates to Treat TRPC6 Channel Deficiencies in the Pathophysiology of Alzheimer's Disease and Brain Ischemia. Cells 9:2351
11. Rowell J et al. (2010) TRP-ing up heart and vessels: canonical transient receptor potentials and cardiovascular disease. Journal of Cardiovascular Translational Research3: 516–524.
12. Yamamura H et al. (2020) Pathophysiological roles of TRPC6 channels in pulmonary arterial hypertension. Nihon Yakurigaku Zasshi 155:230-235.