TLR7-Gen

Das TLR7-Gen (TLR7Toll Like Receptor 7) ist ein Protein kodierendes Gen das auf dem Chromosom Xp22.2 lokalisiert ist. Zu den verwandten Signalwegen gehören die von MyD88 abhängige, am Endosom initiierte Kaskade und die SARS-CoV-2-Infektion. Das TLR7-Gen wird vorwiegend in Lunge, Plazenta und Milz exprimiert und ist phylogenetisch verwandt und liegt in unmittelbarer Nähe zu einem anderen Familienmitglied, dem TLR8-Gen, auf Chromosom X.

Das von dem TLR7-Gen kodierte Protein gehört zur Familie der Toll-like-Rezeptoren (TLR7), die eine grundlegende Rolle bei der Erkennung von Krankheitserregern und der Aktivierung der angeborenen Immunität spielen. TLRs sind von Drosophila bis zum Menschen hoch konserviert und weisen strukturelle und funktionelle Ähnlichkeiten auf. Die menschliche TLR-Familie umfasst 11 Mitglieder (TLT1-TLR11). Toll-like Rezeptoren (TLRs) sind einzelne Transmembran-Zelloberflächenrezeptoren, die eine Schlüsselrolle im angeborenen Immunsystem spielen. TLRs existieren in der Regel als Homodimere und befinden sich auf Immunzellen, Makrophagen, B-Lymphozyten und Mastzellen. TLRs erkennen pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs), die auf Infektionserregern exprimiert werden, und vermitteln die Produktion von Zytokinen, die für die Entwicklung einer wirksamen Immunität notwendig sind. Auch für die Erkennung von Strukturbestandteilen in fremden Mikroorganismen weisen die verschiedenen TLRs unterschiedliche Expressionsmuster auf; so sind z. B. TLR3, -7 und -8 für die Erkennung von einzelsträngigen RNA-Viren wesentlich. TLR7 erkennt einzelsträngige RNA-Oligonukleotide, die Guanosin- und Uridin-reiche Sequenzen von RNA-Viren enthalten, wobei diese Erkennung in den Endosomen plasmazytoider dendritischer Zellen und B-Zellen stattfindet.

TLR7 ist ein endosomaler Rezeptor, der eine Schlüsselrolle in der angeborenen und adaptiven Immunität spielt (Diebold SS et al. 2004). Der Rezeptor steuert die Immunantwort des Wirts gegen Krankheitserreger durch Erkennung uridinhaltiger einzelsträngiger RNAs (ssRNAs) viralen Ursprungs oder Guanosin-Analoga (Davenne T et al. 2020; Brown GJ et al. 2022). Nach der Bindung an Agonistische Liganden findet eine Dimerisierung statt, die die TIR-Domänen der beiden Moleküle in direkten Kontakt bringt, was zur Rekrutierung des TIR-haltigen Downstream-Adapters MYD88 durch homotypische Interaktion führt. Im Gegenzug wird der Myddosome-Signalkomplex gebildet, an dem IRAK4, IRAK1, TRAF6 und TRAF3 beteiligt sind, was zur Aktivierung der nachgeschalteten Transkriptionsfaktoren NF-kappa-B und IRF7 führt, um proinflammatorische Zytokine bzw. Interferone zu induzieren (van der Made CI et al. 2020).

Zu den Krankheiten, die mit TLR7 assoziiert sind, gehören Systemischer Lupus Erythematosus 17 und Immunschwäche 74, Covid19-bezogen, X-gebunden.

1. Brown GJ et al. (2022) TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature 605:349-356.
2. Davenne T et al. (2020) Deoxyguanosine is a TLR7 agonist. Eur J Immunol 50:56-62.
3. Diebold SS et al. (2004) Innate antiviral responses by means of TLR7-mediated recognition of single-stranded RNA. Science 303:1529-1531.
4. van der Made CI et al. (2020) Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA 324:663-673.