TIF-1

TIF1 ist ein Protein, das zur TRIM-Superfamilie (TRIM = Tripartite motif) gehört und in vier Subtypen vorkommt, die als TIF1-α (TRIM24), TIF1-β (TRIM28), TIF1-γ (TRIM33 -s.a. TRIM33-Gen) und TIF1-δ (TRIM66) bekannt sind. Alle Subtypen haben ähnliche Strukturen, zu denen ein N-terminales TRIM gehört, das eine Protein-Protein- und Oligomerisierungsschnittstelle ist und eine RBCC-Domäne (Ring-B-Box-Coiled-Coil), eine zentrale TIF1-Signatursequenz-Domäne (TSS) und eine C-terminale Kombination aus Pflanzen-Homöodomäne (PHD) und Bromodomäne enthält.

Da TRIM eine Ubiquitin-Ligase ist, die an der Proteinmodifikation beteiligt ist, und die C-terminale Chromatin-Bindungseinheit eine epigenetische Transkriptionsregulation durchführt, kann TIF1 multifunktionale Proteineigenschaften aufweisen.

TIF1γ soll eine Rolle bei der Transkriptionsverlängerung, der DNA-Reparatur, der Differenzierung von Zellen, der Embryonalentwicklung und der Mitose spiele(Hatakeyama S 2011; Yu C et al. 2019; Venturini L et al. 1999). TIF1γ ist ein 123 kDa großes Protein, das aus 1120 Aminosäuren besteht und vom TRIM33-Gen kodiert wird. Am N-Terminus befindet sich eine RBCC-Einheit, die eine RING-Domäne, B-Boxen und eine Coiled-Coil-Domäne enthält, die alle an der Ubiquitinierung von Smad4 beteiligt sind. Am C-Terminus befindet sich eine PHD-Bromodomäne, die mit den Histonen 3 und 4 interagieren kann, während eine mittlere Linkerregion, die mit aktivierten Smad2 und Smad3 interagiert, die beiden Termini verbindet (Yu C et al. 2019).

Der Signalweg des transformierenden Wachstumsfaktors-β (TGF-β) spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von Krebs, da er die Proliferation, Differenzierung, Apoptose, Motilität, Invasion und Immunreaktionen von Zellen regulieren kann. TIF1γ ist an der Regulation des TGF-β-Signalwegs beteiligt (Massague J 2008; Wang L et al. 2016). TIF1γ reguliert den TGF-β/Smad-Signalweg über monoubiquitiniertes Smad4 und/oder wirkt als Cofaktor für den p-Smad2/3-Komplex, konkurriert mit Smad4 und hemmt so die Bildung des Smad2/3/4-Komplexes. Weiterhin wurde gezeigt, dass TIF1γ das Tumorwachstum, die TGF-β-induzierte EMT und die Metastasierung hemmen kann (Yu C et al. 2019). Bei verschiedenen bösartigen Tumoren, wie nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Brustkrebs, Gliom und klarzelligem Nierenzellkarzinom, wirkt TIF1γ als Tumorsuppressor und weist eine verminderte Expression auf. Bei Glioblastomen kann TIF1γ den Wnt/β-Catenin-Signalweg über den Abbau von β-Catenin durch Ubiquitinierung regulieren, was zu einer Hemmung der Zellproliferation und Tumorentstehung führt. Insgesamt unterdrückt TIF1γ Tumore über die TGF-β/Smad- und die Wnt/β-Catenin-Signalwege bei verschiedenen Krebsarten (Kotobuki Y et al. 2020)

Anti-TIF1γ-Antikörper-positive Dermatomyositis: Anti-TIF1-Antikörper werden als Anti-155/140- und Anti-p155-Antikörper beschrieben, die auf ein 155 kDa großes Kernprotein mit oder ohne 140 kDa großes Protein abzielen (Kotobuki Y et al. 2020). Das 155 kDa große Kernprotein und das 140 kDa große Protein wurden anschließend als TIF1γ bzw. TIF1α identifiziert. Anti-TIF1-Antikörper werden sowohl bei JDM als auch bei DM bei Erwachsenen nachgewiesen.

Bei DM mit Anti-TIF1-Antikörpern ist die Myositis in der Regel leicht ausgeprägt. Anti-TIF1γ-Antikörper werden bei 7–31 % der erwachsenen DM-Patienten gefunden und stehen in einem positiven Zusammenhang mit bösartigen Tumoren und Dysphagie, jedoch in einem negativen Zusammenhang mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD), Raynaud-Phänomen und Arthritis/Arthralgie (Kotobuki Y et al. 2020). Im Gegensatz dazu wies keiner der Anti-TIF1γ-Antikörper-positiven DM-Patienten unter 40 Jahren (einschließlich JDM) bösartige Tumore auf. Darüber hinaus deutet eine aktuelle Studie darauf hin, dass eine Schwangerschaft einer der Auslöser für das Auftreten von Anti-TIF1γ-Antikörper-positiver DM bei jungen erwachsenen Patientinnen sein könnte (Kotobuki Y et al. 2020) .

1. Hatakeyama S (2011) TRIM proteins and cancer. Nat Rev Cancer 11:792–804.
2. Kotobuki Y et al. (2020) Transcriptional intermediary factor 1 (TIF1) and anti-TIF1γ antibody-positive dermatomyositis. Immunological Medicine 44: 23–29.
3. Massague J (2008) TGFbeta in Cancer. Cell. 2008;134(2):215–230.
4. Steiner WR (1905) . Dermatomyositis, with report of a case which presented a rare muscle anomaly but once described in man. J Exp Med 6:407–442.
5. Venturini L et al. (1999) TIF1gamma, a novel member of the transcriptional intermediary factor 1 family. Oncogene 18:1209–1217.
6. Wang L et al. (2016) Repression of TIF1γ by SOX2 promotes TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small-cell lung cancer. Oncogene 35:867–877.
7. Yu C et al. (2019) The roles of TIF1γ in cancer. Front Oncol 9:979