Tegafur

Tegafur ist ein 5-FU-Prodrug (Summenformel:C8H9FN2O3) mit guter oraler Bioverfügbarkeit. Nach oraler Gabe wird Tegafur schrittweise, hauptsächlich durch die CYP2A6-Enzymaktivität in der Leber, in 5-FU in vivo umgewandelt. 5-FU wird durch das Leberenzym DPD metabolisiert. 5-FU wird intrazellulär durch Phosphorylierung in seinen aktiven Metaboliten 5-Fluoro-deoxyuridin-Monophosphat (FdUMP) aktiviert. FdUMP und reduziertes Folat werden an die Thymidylatsynthase gebunden, was zur Bildung eines Tertiärkomplexes führt, der die DNA-Synthese hemmt. Zusätzlich wird 5-Fluorouridin-Triphosphat (FUTP) in die RNA integriert, was zu einer Störung der RNA-Funktionen führt.

Tegafur wird in Kombination mit Uracil gegeben, wobei das Uracil das FU-abbauende Enzym  Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) hemmt. Uracil besitzt eine höhere Affinität zur DPD  als 5-FU. Das gleichzeitig verabreichte Calciumfolinat verstärkt die Zytotoxizität von 5-FU

Tegafur ist zugelassen zur Therapie metastasierter kolorektaler Tumoren. Eine Reihe klinischer  Studien befast sich mit weiteren Indikationen für dieses Zytostatikum (Li W et al. 2017)

300 mg/m2/Tag Tegafur und 672 mg/m2/Tag Uracil in Kombination mit 90 mg/Tag Calciumfolinat in drei ED peroral verabreicht. Verabreichung alle acht Stunden (mindestens eine Stunde vor oder eine Stunde nach den Mahlzeiten). Die Therapie wird an 28 aufeinander folgenden Tagen durchgeführt. Danach siebentägige Pause.

Hauptnebenwirkungen in Studien zu Tegafur waren Mukositis beziehungsweise Stomatitis. Hinweis: Das Fuß-Hand-Syndrom, das bei dem 5-FU-Prodrug Capecitacin als unangenehme Nebenwirkung auftritt, wird bei Tegafur in Kombination mit Uracil nur in geringem Maße beobachtet.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe

Cave: Patienten mit partiellem oder vollständigem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD-Mangel) haben bei der Behandlung mit Fluoropyrimidinen darunter 5-Fluorouracil (5-FU) und seine Prodrugs Capecitabin und Tegafur ein erhöhtes Risiko für eine schwere Toxizität. Folgende Hinweise sind deshalb zu beachten: Vor Beginn der Behandlung mit Fluoropyrimidinen sollte der Phänotyp und/oder Genotyp bestimmt werden.

Die Behandlung mit 5-FU-, Capecitabin- oder Tegafur-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit bekanntem vollständigem DPD-Mangel kontraindiziert.

Bei Patienten mit identifiziertem partiellem DPD-Mangel ist eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten, die kontinuierliche 5-Fluorouracil-Infusionen erhalten, kann die therapeutische Arzneimittelüberwachung (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) von 5-Fluorouracil die klinischen Ergebnisse verbessern.

Tegafur gehört zu der Gruppe der Pyramidinanaloga. Pyrimidinanaloga (Antimetabolite wie die Folsäure-Analoga und die Purin-Analoga), haben eine strukturelle Verwandtschaft mit den jeweiligen Aminosäuren: Cytosin, Uracil, Thymin. Diese falschen Bausteine werden in die RNA bzw. DNA eingebaut oder verhindern den korrekten Einbau der physiologischen Bausteine. Hierdurch stören sie phasenwiese (vorwiegend in der S-Phase) die Zellteilung.

1. Li W et al. (2017) Maintenance treatment of Uracil and Tegafur (UFT) in responders following first-line fluorouracil-based chemotherapy in metastatic gastric cancer: a randomized phase II study. Oncotarget 8: 37826-37834.