Strahleninduzierte MorpheaL94.0

Die strahleninduzierte Morphea (RIM) ist eine seltene, aber anerkannte Spätkomplikation der Strahlentherapie. Sie wurde erstmals 1905 beschrieben, nicht lange nach der Entdeckung der Röntgenstrahlen durch Roentgen. Erst 1989 wurde die strahleninduzierte Morphea als Komplikation der Strahlentherapie bei Krebs anerkannt (Gonzalez-Ericsson PI et al. 2018).

Die Strahleninduzierte Morphea (RIM) ist eine seltene und unterschätzte Hautkomplikation der Strahlentherapie - s.a. unter Kutanes Strahlensyndrom und Radiodermatitis chronische.

Die Häufigkeiten werden unterschiedlich mit 1:500 – 1:3000 bestrahlten Brustkrebspatientinnen (Bleasel NR et al. 1999; Friedman O et al. 2018) angegeben. Im Vergleich hierzu liegen die Inzidenzen der zirkumskripten Sklerodermie in der nicht bestrahlten Bevölkerung bei etwa 2,7/100.000 Personen pro Jahr (Ardern-Jones MR et al. 2003). Friedman et al. errechnete in seinem Kollektiv von rund 12.000 strahlentherapierter Brustpatientinnen eine Prävalenz von 1:3000. Bisher wurden seit der Erstbeschreibung dieses Krankheitsbildes etwas mehr als 100 Fälle von RIM in der Literatur beschrieben. Der Unterschied in den Fallzahlen, auch im Hinblick auf die publizierten Fälle legt nahe, dass die Strahlentherapie als Risikofaktor einzuordnen ist. Es ist anzunehmen, dass bei den in größeren Kollektiven errechneten Häufigkeiten bei bestrahlten Brustkrebspatientinnen eine erhebliche Dunkelziffer vorhanden ist.

Die Ätiologie der Postbestrahlungsmorphea ist derzeit unbekannt, aber Alter, Gesamtstrahlendosis, Dosis pro Fraktion, Anzahl der Fraktionen und Grad der akuten Radiodermatitis scheinen keine Rolle zu spielen. Allerdings scheint das Risiko bei Patienten mit Bindegewebserkrankungen, vor allem Lupus erythematodes und Sklerodermie, höher zu sein. Dank moderner Linearbeschleuniger und Techniken, die durch Modulation der Intensität des Strahlenbündels eine Dosisanpassung erreichen, ist die Schädigung der Haut durch die Strahlentherapie minimal. In der Brust sind Haut und Fettgewebe jedoch Teil des bestrahlten Volumens, da sie sich in der Nähe des Bestrahlungsfeldes befinden und bei Patienten nach Mastektomie zum Zielorgan werden. Dies könnte eine Erklärung für die höhere Rate an Morphea nach der Bestrahlung an der Brust sein.

Eine nachweislich vermehrte Expression von Zytokinen (Interleukin- 4, -5) und TGF-beta führt zu einer Aktivierung von Fibroblasten und einem Anstieg der Kollagensynthese (Smith KJ et al. 1997). TGF-beta induziert eine gesteigerte Umwandlung von CD34-positiven Fibroblastenvorläuferzellen in Myofibroblasten. Dies wiederum führt zu einer Verdickung und Sklerose des Bindegewebes. Durch einen positiven Rückkopplungsmechanismus kann TGF-beta seine eigene Synthese stimulieren (Varga J et al. 2007).

Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 60 Jahre (40-78) und liegt damit über dem der idiopathischen zirkumskripten Sklerodermie, das bei 45 Jahren liegt. In der Regel manifestieren sich die Symptome der RIM innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Strahlentherapie, aber es wurden sowohl kurze als auch sehr lange Intervalle, von einem Monat bis zu 32 Jahren beschrieben (Schaffer JV et al. 2000). Weiterhin ist bemerkenswert, dass sich die große Mehrheit der Berichte auf die adjuvante Strahlentherapie bei Mammakarzinom bezieht. Die Brust ist mit 88 % aller gemeldeten Fälle die häufigste Lokalisation. Die restlichen gemeldeten Fälle, beziehen sich auf Bestrahlungsfolgen bei Kopf- und Halskrebs, Endometriumkarzinom, Vulva  oder Lymphomen (Partl R et al. 2018). Eine plausibele Erklärung hierfür gibt es bis dato nicht.

Die Läsionen werden im Allgemeinen als gut abgegrenzte, verhärtete Plaques mit unterschiedlich stark ausgeprägtem Erythem beschrieben, die in der Regel an der Bestrahlungsstelle lokalisiert waren und sich in 29 % der Fälle auf umliegende Gebiete ausdehnten. Drei Fälle wurden beschrieben, bei denen sich die Läsionen auf entfernte Stellen ausdehnten: bei einer Patientin war der Unterschenkel betroffen, bei einer anderen die Taille, die Leiste, der Oberschenkel und das Schienbein und bei einer dritten die Bauchdecke und die beiden unteren Extremitäten; diese Patientin hatte jedoch vor dem Brustkrebs eine Bestrahlung wegen eines Endometriumkarzinoms hinter sich.

Das klinische Erscheinungsbild umfasst eine, meist auf das Strahlungsfeld beschränkte Sklerose der Haut und des subkutanen Fettgewebes, häufig begleitet von Schmerzen in diesem Gebiet, was die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen kann. Typischerweise kommt es nach einer variablen Periode der asymptomatischen Latenz zunächst ausschließlich im Bestrahlungsfeld zu einem abrupten Auftreten von flächigen, mäßig schmerzhaften, auch pruritischen ödematösen Erythemen (initiale Entzündungsphase), die sich im Verlauf weniger Wochen bis Monate zunehmend verhärten. Die Veränderungen blieben in der Regel auf den bestrahlten Bereich beschränkt, können sich aber in durchaus auch über diesen Bereich hinaus ausbreiten (Akay BN et al. 2010 ; Spalek M et al. 2015), in seltenen Fällen auch generalisieren (Kushi J et al. 2011). Die Areolae mamillae bleiben bei der flächigen Sklerose der Brusthaut ausgespart. Überlappungen von Morphea und Lichen sclerosus wurden beschrieben (Petersen E et al. 2018).

Die Diagnose wird durch eine Biopsie gestellt. Histologisch finden sich in der Entzündungsphase dermale perivaskuläre und interstitielle entzündliche Infiltrate. In der Sklerosierungsphase kommt es zu einer sklerotischen Umstrukturierung des Gewebes durch eine Zunahme des Kollagens. Die Epidermis bleibt dabei unbeteiligt. In der Entzündungsphase muss differentialdiagnostisch an eine Infektion, eine „Radiation-Recall-Reaktion“ und ein entzündliches Tumorrezidiv gedacht werden. In der „Burn-out-Phase“ sind eine chronische Radiodermatitis und eine damit verbundene postradiogene Fibrose möglich.

Es werden zahlreiche unerwünschte Hautreaktionen auf die Strahlentherapie beschrieben. RIM wird häufig als strahleninduzierte Fibrose fehldiagnostiziert. Diese beiden unterschiedlichen Erkrankungen lassen sich durch ihren Zeitpunkt, ihre klinischen Merkmale und ihre histopathologischen Befunde unterscheiden. In der entzündlichen Phase umfasst die Differentialdiagnose v.a das Erysipel, eine Radiation-Recalldermatitis und v.a. auch Tumorrezidive (erysipelartige Hautmetastasen, Karzinom en cuirasse oder karzinomatöse Mastitis). Bei der RIM handelt es sich eher um eine Spätkomplikation, die plötzlich und abrupt einsetzt. Zu den histopathologischen Befunden gehören entzündliche Infiltrate der Haut. Die strahleninduzierte Fibrose bleibt strikt lokal begrenzt. Eine Biopsie ist für die Unterscheidung zwischen diesen Erkrankungen unerlässlich (Finnegan P et al. 2022).

Es gibt kein eindeutiges Behandlungsschema für diese Erkrankung. Das klinische Ergebnis nach der Therapie ist oft unbefriedigend. Zu den häufig verwendeten Methoden und Wirkstoffen gehören: topische und systemische Steroide, Calcineurin-Inhibitoren, systemische Immunsuppressiva einschließlich Methotrexat, Tacrolimus, Heparin, Hyaluronidase, Phototherapie (UVA, UVA1, UVB, PUVA), systemische Antibiotika, Imiquimod, Mycophenolatmofetil, Photophorese.

Alternativ wird eine photodynamische Therapie als Behandlungsoption vorgeschlagen (Papanikolaou M et al. 2018). Die Überprüfung der verschiedenen Therapieoptionen in den bisher größten RIM-Kohorten ergab das beste Ansprechen auf eine systemische Behandlung mit MTX oder Ultraviolett-B-Phototherapie (Fruchter R et al. 2017). Die Behandlung sollte unmittelbar nach der Diagnose im Entzündungsstadium beginnen, um eine irreversible Fibrose und Atrophie zu verhindern oder zu verzögern.

RIM ist eine selten beschriebene, schwerwiegende und unvorhersehbare Spätfolge mit einer großen Variabilität in Bezug auf den Zeitpunkt des Auftretens. Onkologen sollten diese Diagnose frühzeitig in Betracht ziehen und geeignete Tests durchführen, um eine Infektion, ein entzündliches Krebsrezidiv, ein Strahlen-Recall-Phänomen, eine postradiogene Fibrose oder eine chronische Radiodermatitis auszuschließen.

1) Dr. Katja König / Abb1: 66 jährige Patientin, Medikamente: Letrozol, RR-Senker, ASS 100, mäßiger Nikotinabusus. Zn. n. Mamma-Ca rechts, BET, ax. SLNE, adjuvante Radiatio über 6 Wochen, 5x/Woche ges. 50 Gy/58.75 Gy, danach leichtes Erythem. Ca. drei Monate danach Beginn eines zunehmenden Hautödems, Verordnung von Lymphdrainage und Kompressions-BH. Sieben Monate später Vollbild (s. Abb.1): braune Hyperpigmentierung, panzerartig glänzend verhärtete Haut mit erheblicher Sklerose und Schrumpfung. Sono: Gewebeödem. MMG mangels Komprimierbarkeit nicht möglich. Punch- Biopsie: Fibrose, vaskuläre Proliferate, Hyperkeratose, geringe chron. Entzündung, Befund passt zu einer Strahlendermatitis. Zwischenzeitlich im Rahmen einer Reha bei V.a. Mastitis Antibiose mit Clindamycin, keine Verbesserung. Therapieversuch mit Mometasonfuroat-Creme topisch über mehrere Wochen führte zu einer deutlichen Verbesserung mit Abblassen der Hyperpigmentierung und insgesamt weicherer Haut. Langfristig anvisiert: Ablatio und plastische Rekonstruktion.

2) García-Arpa M et al. (2015) : Bei der Patientin handelte es sich um eine 56-jährige Frau, bei der ein infiltrierendes duktales Karzinom in der linken Brust diagnostiziert das operativ behandelt worden war. Die Ergebnisse der Sentinel-Node-Biopsie waren negativ. Die Patientin erhielt eine adjuvante Behandlung erhalten, die aus einer Chemotherapie, einer endokrinen Therapie mit Letrozol und einer externen Strahlentherapie der Brustdrüse mit 6- und 18-MeV-Photonen in einer Dosis von 50 Gy bestand, gefolgt von einer Boost-Bestrahlung des Tumorbettes mit einer Dosis von 66 Gy. Die Behandlung wurde gut vertragen. Ein Jahr nach Abschluss der Strahlentherapie trat plötzlich eine schmerzhafte Verhärtung in der linken Brust auf, die sich insgesamt verkleinerte. Die körperliche Untersuchung ergab eine Asymmetrie der beiden Brüste und eine gut abgegrenzte, holzartig feste Plaque mit einem erythematösen Rand im bestrahlten Bereich. Die Biopsie zeigte eine leichte Atrophie der Epidermis, eine Hyperpigmentierung der Basalschicht, eine Verdickung des dermalen Kollagens, einen Verlust der adnexalen Strukturen und ein diskretes perivaskuläres und interstitielles lymphoplasmazytisches Entzündungsinfiltrat, das sowohl tief als auch oberflächlich war, mit wenigen interstitiellen Eosinophilen in der tiefen Dermis. Der Immunstatus war normal und die serologische Untersuchung auf Borrelien war negativ. Magnetresonanztomographie und Mammographie zeigten keine Anomalien der Brustdrüse. Nach einer Behandlung mit oralem Prednison in einer Dosis von 0,5 mg/kg/d, die über zwei Monate hinweg reduziert wurde, und einer topischen Behandlung mit Clobetasol verschwanden die Schmerzen der Patientin, die Verhärtung und das Erythem gingen zurück.

3) Gonzalez-Ericsson PI et al. (2018) Eine 44-jährige Frau, die wegen eines dreifach negativen invasiven Mammakarzinoms (TNBC) in der rechten Brust erfolgreich behandelt worden war, klagte bei einer Nachuntersuchung über zunehmende Schmerzen, deutliches Spannungsgefühl und Juckreiz in der rechten Brust. Zwei Jahre zuvor erhielt sie eine neoadjuvante Chemotherapie mit Cisplatin und Paclitaxel über 12 Wochen und unterzog sich anschließend einer rechtssegmentalen Mastektomie mit onkoplastischer Rekonstruktion. In der Brust und den sechs untersuchten axillären Sentinel-Lymphknoten wurde ein vollständiges pathologisches Ansprechen erzielt. Sie absolvierte eine anschließende adjuvante Chemotherapie mit vier Zyklen Adriamycin und Cyclophosphamid, gefolgt von einer externen Strahlentherapie der rechten Brust und der Axilla mit einer Gesamtdosis von 50 Gy über 28 Fraktionen in 49 Tagen, ohne Boost. Bei ihr traten keine größeren akuten Nebenwirkungen auf. Fünfzehn Monate nach Abschluss der Strahlentherapie zeigte sich bei der körperlichen Untersuchung, dass die Haut aller vier Quadranten der rechten Brust, mit Ausnahme des Warzenhofs, sklerotisch und kontrahiert war, mit deutlicher Verdickung und diffuser rosa Verfärbung, die durch einen violett-rosa klippenartigen Rand akzentuiert wurde. Mammographie und Magnetresonanztomographie (MRT) zeigten eine diffuse Verdickung der Brusthaut und keine fokalen Anomalien. Um ein Rezidiv oder ein neues Malignom auszuschließen, wurden zwei Stanzbiopsien der rechten Brusthaut entnommen. Diese zeigte eine ausgeprägte Sklerose der Haut. Die Epidermis wies eine leichte Orthokeratose auf, war aber ansonsten unauffällig. Die mittlere und tiefe retikuläre Dermis war durch verdickte und geschwollene, fest verdichtete Kollagenbündel erweitert. Ein oberflächliches und tiefes perivaskuläres und periadnexales lymphozytäres Infiltrat mit gelegentlichen Plasmazellen sowie eine auffällige Atrophie der adnexalen Strukturen mit deutlichem Verlust des sie umgebenden Fettgewebes waren vorhanden. Die dermalen Lymphgefäße wiesen eine leichte Dilatation auf, waren aber weiterhin normal verteilt. 

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