SPG11-Gen

Das SPG11-Gen (SPG11 ist das Akronym für Spastic paraplegia 11 protein) das auf Chromosom 15q21.1 lokalisiert ist (Stevanin et al. 2007). Das Gen enthält 40 Exons, erstreckt sich über 101 kb kodiert für Spatacsin (spasticity with thin or atrophied corpus callosum syndrome protein), einem Protein das 2443 Aminosäuren enthält und im Organismus ubiquitär nachweisbar ist mit der höchsten Expression in der Leber, gefolgt von Gehirn und Ovar (Stevanin et al. 2007). Das SPG11-Gen wird ubiquitär im Nervensystem exprimiert, aber am prominentesten im Kleinhirn, der Großhirnrinde, dem Hippocampus und der Epiphyse.

Das menschliche SPG11 ist zu 85 % mit dem homologen Protein des Hundes, zu 76 % mit dem der Maus und zu 73 % mit dem der Ratte identisch. Das Spatacsin-Protein enthält 4 putative Transmembrandomänen, was darauf hindeutet, dass es sich bei dem Protein um einen Rezeptor oder Transporter handeln könnte. Perez-Branguli et al. (2014) fanden Expression des SPG11-Gens in kortikalen Projektionsneuronen von Mensch und Maus während der gesamten Embryonalentwicklung und im adulten Gehirn.

Stevanin et al. (2007) fanden in 11 Familien mit autosomal rezessiver hereditärer spastischer Paraplegie mit dünnem Corpus callosum (SPG11; 604360) 10 verschiedene Mutationen im Spatacsin-Gen. Bei den Mutationen handelte es sich entweder um Nonsense oder um Insertionen bzw. Deletionen, die zu einem Frameshift führen, was auf einen Loss-of-Function-Mechanismus schließen lässt.  Del Bo et al. (2007) identifizierten eine homozygote Mutation im SPG11-Gen (733delAT; 610844.0004) bei 27-jährigen italienischen gegengeschlechtlichen zweieiigen Zwillingen mit autosomal rezessiver SPG11. Hehr et al. (2007) fanden in 9 nicht verwandten Familien mit SPG11 11 verschiedene Mutationen, darunter 10 neue Mutationen, im SPG11-Gen.

Perez-Branguli et al. (2014) fanden heraus, dass neuronale Kulturen, die aus pluripotenten Stammzellen von 2 SPG11-Patienten abgeleitet wurden, im Vergleich zu Kontrollen eine tiefgreifende Reduktion der neuritischen Komplexität und ein stark beeinträchtigtes Auswachsen der axonalen Prozesse zeigten. Der Knockdown von Spg11 in kortikalen Neuronen der Maus führte zu einer Reduktion der Neuritenlänge und -komplexität, die mit einer Abnahme des acetylierten stabilisierten Tubulins einherging.

Folgende (autosomal rezessiv vererbte)Krankheitsbilder sind mit Mutationen im SPG11-Gen assoziiert:

• Amyotrophic lateral sclerosis 5, juvenile (OMIM: 602099)
• Charcot-Marie-Tooth Erkrankung, axonal, type 2X (OMIM: 616668)
• Spastic paraplegia 11, autosomal recessive (OMIM: 604360)

1. Bauer P et al. (2009) Identification of a heterozygous genomic deletion in the spatacsin gene in SPG11 patients using high-resolution comparative genomic hybridization. Neurogenetics 10: 43-48
2. Del Bo R et al. (2007) SPG11: a consistent clinical phenotype in a family with homozygous spatacsin truncating mutation. Neurogenetics 8: 301-305
3. Hehr U et al. (2007) Long-term course and mutational spectrum of spatacsin-linked spastic paraplegia. Ann Neuro. 62: 656-665
4. Perez-Branguli F et al. (2014) Dysfunction of spatacsin leads to axonal pathology in SPG11-linked hereditary spastic paraplegia. Hum Molec Genet 23: 4859-4874
5. Stevanin G et al. (2007) Mutations in SPG11, encoding spatacsin, are a major cause of spastic paraplegia with thin corpus callosum. Nature Genet 39: 366-372