RORC-Gen

Das RORC-Gen (RFORC steht für „RAR Related Orphan Receptor C“) ist ein Protein kodierendes Gen das an Chromosom 1q21 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden zwei Transkriptvarianten gefunden, die unterschiedliche Isoformen kodieren.

Das vom RORC-Gen kodierte RORC-Protein ist ein DNA-bindender Transkriptionsfaktor, gehört zur NR1-Unterfamilie der nuklearen Hormonrezeptoren und ist der wichtigste Transkriptionsfaktor, der für die Differenzierung von T-Helfer 17-Zellen verantwortlich ist.

Weiterhin spielt das RORC-Gen eine Rolle bei der lymphoiden Organogenese, der Thymopoese und der Lymphknotenorganogenese (Michelini S et al. 2021). Darüberhinaus wird vermutet, dass das RORC-Protein die Expression von Fas-Ligand sowie IL-2 hemmen kann. Zu den genutzten Signalwegen gehören die Zytokinsignalisierung im Immunsystem und die Zytokinproduktion durch Th17-Zellen bei Mukoviszidose.

Der RAR Related Orphan Receptor C, ein nuklearer Rezeptor, bindet als Monomer DNA an ROR-Response-Elemente (RORE). Diese enthalten eine einzige Kernmotiv-Halbstelle 5'-AGGTCA-3', der eine kurze A-T-reiche Sequenz vorausgeht. Der nukleare Rezeptor fungiert als Schlüsselregulator der zellulären Differenzierung, der Immunität, des peripheren zirkadianen Rhythmus sowie des Lipid-, Steroid-, Xenobiotika- und Glukosestoffwechsels.

Es wird davon ausgegangen, dass das kodierte Rezeptorprotein eine intrinsische Transkriptionsaktivität besitzt und über einige natürliche Liganden wie Oxysterole verfügt, die als Agonisten (25-Hydroxycholesterin) oder inverse Agonisten (7-oxygenierte Sterole) wirken und die Transkriptionsaktivität verstärken bzw. unterdrücken.

Das RORC-Protein reguliert die zirkadiane Expression von CLOCK-Genen (CLOCK steht für „Circadian Locomotor Output Cycles Kaput“) wie CRY1, ARNTL/BMAL1 und NR1D1 in peripheren Geweben und in einer gewebeselektiven Weise. Es konkurriert mit NR1D1 um die Bindung an ihr gemeinsames DNA-Reaktionselement auf einigen CLOCK-Genen wie ARNTL/BMAL1, CRY1 und NR1D1 selbst, was zu einer NR1D1-vermittelten Unterdrückung oder RORC-vermittelten Aktivierung der Expression führt, was das zirkadiane Muster der Expression von CLOCK-Genen bestimmt. Daher beeinflusst es die Periodenlänge und Stabilität von CLOCK-Proteinen. CLOCK-Proteine spielen als Transkriptionsfaktor eine zentrale Rolle im zirkadianen Schrittmacher.

Das RORC-Protein fungiert als negativer Regulator der Adipozytendifferenzierung durch die Regulierung der Expression von Genen der frühen Phase, wie MMP3. Es kontrolliert die Adipogenese sowie die Größe der Adipozyten und moduliert die Insulinempfindlichkeit bei Fettleibigkeit.

In der Leber hat es spezifische und redundante Funktionen mit RORA als positiver oder negativer Modulator der Expression von Genen, die für Phase-I- und Phase-II-Proteine kodieren, die am Metabolismus von Lipiden, Steroiden und Xenobiotika beteiligt sind, wie z. B. SULT1E1.

Das RORC-Protein spielt eine unverzichtbare Rolle bei der Induktion einer IFN-gamma-abhängigen systemischen Immunität gegen Mykobakterien. Insofern führen Mutationen in RORC zu Immundefizienzen mit einer erhöhten Anfälligkeit für Mykobakterien (s.a.. Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases)

(Isoform 2): Wesentlich für die Thymopoese und die Entwicklung verschiedener sekundärer lymphatischer Gewebe, einschließlich Lymphknoten und Peyer'scher Flecken. Erforderlich für die Bildung von LTi-Zellen (Lymphoid tissue inducer).

Reguliert das Überleben von Thymozyten durch DNA-Bindung an ROREs von Zielgen-Promotorregionen. Reguliert wahrscheinlich die IL-17- und IL-17F-Expression auf T(H)-Zellen durch Bindung an die konservierte nicht-kodierende Enhancer-Sequenz 2 (CNS2) im IL17/IL17F-Locus.

Spielt möglicherweise auch eine Rolle in der Prä-TCR-Aktivierungskaskade, die zur Reifung von Alpha/Beta-T-Zellen führt, und ist möglicherweise an der Regulierung der DNA-Zugänglichkeit im TCR-J(alpha)-Locus beteiligt.

Zu den Krankheiten, die mit RORC assoziiert sind, gehören:

die autosomal rezessive Immundefizienz 42 (IMD42; s.a. Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases), ein seltenes Immundefizienz-Syndrom, das durch eine Mutation im RORC-Gen ausgelöst wird.  

und

die sekundär progrediente Multiple Sklerose.

Mutationen in RORC können eine Prädisposition für Lymphödeme darstellen (Michelini S et al.2021)

1. Ivanov II et al. (2006) The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell 126:1121-1133
2. Kurebayashi S et al. (2000) Retinoid-related orphan receptor gamma (ROR-gamma) is essential for lymphoid organogenesis and controls apoptosis during thymopoiesis. Proc Nat Acad Sc. 97: 10132-10137.
3. Leija-Martínez JJ et al. (2020) Decreased methylation profiles in the TNFA gene promoters in type 1 macrophages and in the IL17A and RORC gene promoters in Th17 lymphocytes have a causal association with non-atopic asthma caused by obesity: A hypothesis" Med. Hypotheses 2020 144:110181.
4. Michelini S et al. (2021) Possible Role of the RORC Gene in Primary and Secondary Lymphedema: Review of the Literature and Genetic Study of Two Rare Causative Variants. Lymphat Res Biol 19:129-133.
5. Okada S et al. (2015) Impairment of immunity to Candida and Mycobacterium in humans with bi-allelic RORC mutations. Science 349: 606-613.