Synonym(e)
Definition
Die Rho-Kinase, auch als ROCK bezeichnet, ist ein Enzym aus der Familie der Serin/Threonin-Kinasen. Die Rho-Kinase ist ein Effektor des kleinen G-Proteins Rho. ROCKs sind an der Regulation verschiedener Zellfunktionen beteiligt, wie der Kontraktion glatter Muskelzellen, der Organisation des Aktin-Zytoskeletts, der Zelladhäsion, der Zellwanderung, der Zytokinese, der Zellvermehrung und der Wanderung von Entzündungs-Zellen.
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Allgemeine Information
Die RhoA-Rho-Kinase-Kaskade ist ein wichtiger Signalweg für die Steuerung von Blutgefäßen, insbesondere der renalen Widerstandsgefäße und des renalen Blutflusses, ist die RhoA-Rho-Kinase-Kaskade. Dieser Signalweg ist an zahlreichen zellulären Steuerungsvorgängen beteiligt.
Die ROCK ist eine Serin-/ThreoninKinase und wird in zwei Isoformen, ROCK I und ROCK II, ubiquitär in vielen Zelltypen verschiedener Spezies exprimiert. Sie kommt vor allem auch in glatten Gefäßmuskelzellen vor, wo sie überwiegend im Zytosol, aber auch in der Zellmembran lokalisiert ist.
Beide ROCK-Isoformen sind hochkonserviert und enthalten eine N-terminale Kinasedomäne, gefolgt von einer Coiled-Coil-Domäne und einer C-terminalen Regulatordomäne. Die Aktivierung der Rho-Kinase erfolgt durch die Bindung einer aktivierten Rho-GTPase, insbesondere RhoA, an die Rho-Bindungsdomäne der Kinase. Dadurch wird die Kinasedomäne der Rho-Kinase freigelegt und aktiviert, was zu einer Phosphorylierung verschiedener Zielproteine führt. Die aktive ROCK hat zahlreiche Substrate und ist an fundamentalen zellbiologischen Prozessen wie Motilität, Zellwachstum und Zelldifferenzierung beteiligt. Störungen dieses Systems können zu Tumorbildung und Fehlbildungen während der Embryonalentwicklung führen.
In der glatten Muskulatur der Gefäßwände reguliert die ROCK insbesondere die Organisation des Zytoskeletts und die Agonist-induzierte Vasokonstriktion. Letzteres geschieht durch eine Steigerung der Ca2+-Sensitivität der Muskelzelle. Der Muskeltonus der glatten Muskulatur wird über den Phosphorylierungsgrad der leichten Kette des Myosins (MLC) bestimmt. Bei der Ca2+-abhängigen Muskelkontraktion erhöht der Ca2+-CalmodulinKomplex die Aktivität der Myosin-Leicht-Ketten-Kinase (MLCK), die MLC wird vermehrt phosphoryliert und somit die Muskelkontraktion verstärkt [30, 38]. Wird nun die ROCK durch einen Agonisten wie AngII über den beschriebenen Signalweg aktiviert, hemmt sie die
Myosin-Leichtketten-Phosphatase (MLCP) durch die Phosphorylierung der Myosin Phosphatase Target Subunit 1 (MYPT). Die Funktion der MLCP ist die Dephosphorylierung der MLC und somit die Abschwächung der Kontraktion. Durch ihre Hemmung wird die Kontraktion weiter verstärkt und so die Ca2+-Sensitivität erhöht. Darüber hinaus fördert die ROCK den Ca2+-Einstrom in die Zelle [40] und Ca2+ hat wiederum einen aktivierenden Einfluss auf die ROCK. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass der RhoA-ROCK-Signalweg auch für die Zelldifferenzierung glatter Gefäßmuskelzellen bedeutend ist (Reimer N 2017).
Hinweis(e)
Es gibt verschiedene Substanzen, welche die Aktivität der Rho-Kinasen hemmen können. Eine davon ist Y-27632, ein selektiver Inhibitor der Rho-Kinase. Y-27632 bindet an die ATP-Bindungsstelle der Rho-Kinase und verhindert so die Phosphorylierung von Substraten. Weitere Rho-Kinase-Hemmer sind Fasudil, Ripasudil oder Netarsudil, die ebenfalls die ATP-Bindungsstelle blockieren und die Aktivität der Rho-Kinase reduzieren. Die Hemmung der Rho-Kinase hat therapeutisches Potenzial in verschiedenen medizinischen Bereichen. In der kardiovaskulären Medizin wird die Rho-Kinase als Zielmolekül für die Behandlung von Hypertonie, Angina pectoris und pulmonaler Hypertonie untersucht. Darüber hinaus werden Rho-Kinase-Hemmer in der Augenheilkunde zur Behandlung von Glaukomen eingesetzt, da sie den Augeninnendruck senken.
LiteraturFür Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir 
Kopernio
Kopernio- Reimer N (2017) Die Bedeutung der RhoA-Rho-Kinase und der NADPHOxidase für die Tonusregulation renalerWiderstandsarterien hypertensiver Cyp1a1ren-2- transgener Ratten. Inaugural-Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
- Sun GP et. al.(2006) Involvements of Rho-Kinase and TGF-beta Pathways in Aldosterone-Induced Renal Injury J Am Soc Nephrol 17: 2193-2201
