Retinopathie, diabetische E14.30+H36.0*

Ein dem heutigen diabetischen Makulaödem entsprechenden Zustand beschrieb als Erster Jaeger im Jahre 1856. Er bezeichnete den Befund als eine „Retinitis in Glucosurie“ (Wolfensberger 1999).

Diese Erkenntnisse wurden seinerzeit sehr kontrovers diskutiert und erst im Jahre 1876 gelang Edward Nettleship der Nachweis eines Zusammenhanges zwischen einer zystoiden Degeneration der Makula und einem Diabetes mellitus (Kampik 2008).

Im Jahre 1978 beschrieb Mc Nair erstmals den Zusammenhang zwischen Magnesiummangel und dem Schweregrad der diabetischen Retinopathie (v. Ehrlich 2006).

Unter einer diabetischen Retinopathie (dRP oder DR) versteht man eine Mikrovaskulopathie im Bereich der Netzhautkapillaren, die durch eine diabetogene Stoffwechsellage hervorgerufen wird (Kellner 2008).

Die dRP wird laut ETDRS- Klassifikation klinisch unterteilt in eine: 

• 1. nicht proliferative Form

Diese tritt gewöhnlich erst am Ende des 1. Jahrzehnts bzw. zu Beginn des 2. Jahrzehnts einer Diabetes mellitus - Erkrankung auf (Kasper 2015).

Man differenziert zwischen milder, moderater und schwerer Form.

• milde Form:
  • Mikroaneurysmen
• moderate Form:
  • Mikroaneurysmen plus
  • vereinzelt auftretende intrarenale Blutungen 
  • Kaliberschwankungen der retinalen Venen, sog. perlschnurartigen Venenveränderungen
• schwere Form (sog. 4 – 2 – 1 - Regel):
  • > 20 Mikroaneurysmen und / oder
  • in allen 4 Quadranten intraretinale Einblutungen und / oder
  • in mindestens 2 Quadranten Kaliberschwankungen Perlschnurvenen und / oder
  • in mindestens 1 Quadranten intraretinale mikrovaskuläre Anomalien (IRMA) (Diederich 2020)
• 2. proliferative Form

Hierbei differenziert man zwischen leichter, moderater und Hochrisiko- Form:

• leichte Form:
  • nicht- papilläre Gefäßneubildungen (NVE) in weniger als 0,5 der Papillenfläche
• moderate Form:
  • nicht- papilläre Gefäßneubildungen (NVE) in mehr als 0,5 der Papillenfläche
  • papilläre Gefäßneubildungen (NVD) in weniger als einem Drittel der Papillenfläche
• Hochrisikoform:
  • papilläre Gefäßneubildungen (NVD) in mehr als einem Drittel der Papillenfläche
  • Glaskörperblutung

Der Übergang ist gekennzeichnet durch präretinale Neovaskularisation. Außerdem finden sich häufig fibrovaskuläre Membrane, Traktionsamotio, Rubeosis iridis.

(Diederich 2020)

Die proliferative Form stellt einen fortgeschrittenen, irreversiblen Zustand einer dRP dar (Herrmann 2007).

Eine weitere Einteilung der dRP stellt die Global Diabetec Retinopathy Project Group dar.

• Stadium 0: keine diabetische Retinopathie 
• Stadium 1: milde nicht – proliferative diabetische Retinopathie (NPDR)
• Stadium 2: mäßige NPDR
• Stadium 3: schwere NPDR
• Stadium 4: proliferative diabetische Retinopathie (Nentwich 2010)

Die dRP stellt in den westlichen Ländern die häufigste Ursache sowohl für eine schwere Sehbehinderung als auch für eine Erblindung im arbeitsfähigen Alter dar (Kellner 2008), obwohl sich die dokumentierten Retinopathien seit 2009 nahezu halbiert haben (Haag 2018). 

Es besteht keine Geschlechterpräferenz, außer in Japan, wo mehr weibliche als männliche Patienten betroffen sind (Diederich 2020).

Die Erkrankung zählt nicht zu den Spätsymptomen, sie kann bereits frühzeitig vorhanden sein (Herold 2020). Es gibt außerdem keinen unteren Schwellenwert des HbA1c, bei welchem das Risiko und die Progression einer dRP nicht aufträten bzw. rückläufig wären (Haag 2018).

Zeichen einer Retinopathie finden sich beim Diabetes Typ 1 nach 15 Jahren Erkrankungsdauer bei > 95 % der Patienten, davon bei 50 % im Stadium der proliferativen Form (Herold 20210). Beim Diabetes Typ 2 sind es im selben Zeitraum bei bis zu 60 %. 

Bei Diagnosestellung zeigen allerdings bereits bis zu 20 % der Diabetes- 2- Patienten Zeichen einer Retinopathie. Das Auftreten des Makulaödems (DMÖ) z. B. ist - laut epidemiologischer Studien - abhängig vom Erkrankungs- Typ, der Erkrankungsdauer und des Behandlungskonzeptes. 

In den USA stellt die dRP eine der Hauptursachen für eine Erblindung zwischen 20 und 74 Jahren dar (Kasper 2015).

Ursächlich wird die RP durch eine Diabetes mellitus Erkrankung hervorgerufen. Es gibt aber bestimmte Risikofaktoren, die eine Netzhautkomplikation wahrscheinlicher mach. Dazu zählen z. B.:

• Typ des Diabetes
• Einstellung des Blutzuckerspiegels
• Dauer der Erkrankung
• gleichzeitige kardiovaskuläre Risikofaktoren wie z. B.:
  • Hyperlipidämie
  • arterielle Hypertonie
  • Anämie
  • diabetische Nephropathie
  • Rauchen (Kellner 2008)
• männliches Geschlecht
• Schwangerschaft bei bestehendem Diabetes mellitus (ein Schwangerschaftsdiabetes führt NICHT zu einer dRP (Agostini 2018)
• Adipositas
• Thiazolidindione (oral wirksames Antidiabetikum) (Diederich 2020)

Obwohl es Hinweise auf eine genetische Disposition für eine Retinopathie gibt, hat diese weniger Einfluss auf die Erkrankung als vielmehr die Dauer des Diabetes mellitus und der Grad der Blutzuckereinstellung (Kasper 2015).

Zu einer dRP mit Mikrovaskulopathie der Netzhautkapillaren kommt es durch:

• Okklusion von Kapillaren mit daraus resultierender
  • Ischämie
  • Ausschüttung proangiogener Zytokine
• Störungen der Gefäßwandpermiabilität (Kellner 2008)

Der zugrunde liegende Wirkungsmechanismus bei der Pathogenese einer dRP ist bislang nicht vollständig geklärt. Hauptfaktoren für eine Retinopathie sind Schädigungen der Basalmembran und des vaskulären Endothels. Besonders Letztere führen zu einem funktionellen Zusammenbrechen der inneren Blut- Retina- Schranke, was das Auftreten vonMikroaneurysmen und einer Neoangiogenese begünstigt.

Diese Neovaskularisationen wachsen in den Glaskörperraum und bewirken die typische Glaskörperproliferation (Kellner 2008).

Bei der nicht- proliferativen Form finden sich insbesondere folgende Veränderungen:

• Verlust der Perizyten
• Anstieg der vaskulären Permeabilität
• Veränderungen der retinalen Durchblutung
• abnormale retinale Mikrovaskularisation
• ischämische Nervenfaserinfarkte, sog. Cotton- Wool- Spots (Diederich 2020/Kasper 2015)

Die dRP kann in jedem Stadium einer Diabetes- Erkrankung auftreten (Nassiri Ansari 1990). Beim Diabetes mellitus Typ 1 findet man sie im Durchschnitt ca. 21 – 24 Jahre nach der Erstdiagnose (Diederich 2020), beim Typ 2 besteht sie oftmals bereits bei Diagnosestellung (Gries 2013).

Die dRP verläuft i. d. R. initial symptomlos. Eine sich langsam verschlechternde Sehschärfe wird oftmals vom Patienten kaum wahrgenommen, insbesondere nicht, wenn diese unilateral auftritt. 

Im Verlauf kann es zu einer akuten Sehverschlechterung kommen (Herrmann 2007). Nach Kellner (2008) wird diese meistens verursacht durch: 

• Makulaödem
• Makulaischämie
• Komplikationen der proliferativen Retinopathie wie z. B.
  • Traktionsablatio
  • Glaskörperblutung

Weitere Symptome können sein (Diederich 2020):

• Auftreten einer Rubeosis iridis mit akutem Weitwinkelglaukom
  • Schmerzen
  • akut einsetzender Sehverschlechterung
  • Übelkeit
  • Erbrechen
  • gerötetes und verhärtetes Auge
  • Kopfschmerzen

Die Diagnose einer dRP wird durch eine augenärztliche Untersuchung gestellt (Herold 2020). 

Mit der binokularen Ophthalmoskopie in Mydriasis wird der hintere Augenpol untersucht und mit der indirekten Ophthalmoskopie die Fundusperipherie. Die Stadieneinteilung erfolgt funduskopisch (Kellner 2008). 

Eine weitere Möglichkeit zur Diagnostik ist die Fluoreszenzangiographie (mit der sich Ischämieareale und vaskuläre Leckagen darstellen lassen), die Gonioskopie des Kammerwinkels (bei Neovaskularisation) und die optische Kohärenztomographie (OCT) zur Diagnostik bei Makulaödem.

(Diederich 2020)

Da sich initial bei der Erkrankung oftmals keinerlei Symptome zeigen, sind regelmäßige prophylaktische Untersuchungen erforderlich (Herold 2020).

• Zentralvenenthrombose
• hypertensive Retinopathie
• Strahlenretinopathie bei Z. n. Radiatio im Kopfbereich

(Herrmann 2007)

Therapeutisch sind die optimale Blutzucker- und Blutdruckeinstellung von großer Bedeutung. Bei einer bestehenden proliferativen dRP sollte der HbA1c allerdings nicht zu schnell medikamentös gesenkt werden, da ansonsten die Gefahr einer Glaskörperblutung besteht. Ideal sind Senkungen von ca. 1 % pro Quartal (Herold 2020). 

Nikotin sollte unbedingt gemieden werden, da dieses mit der Entwicklung und Progression einer Retinopathie und dem Auftreten mikrovaskulärer Komplikationen korreliert (Kleinwechter 2014).

Weitere therapeutische Maßnahmen bestehen in frühzeitiger Laserkoagulation oder einer Glaskörperchirurgie (Herrmann 2017).

• dRP während der Schwangerschaft 

Bei Patientinnen mit Diabetes mellitus kann während einer Schwangerschaft eine nicht- proliferative Retinopathie auftreten. Hierbei besteht ohne Lasertherapie eine 50 % Chance auf Regression (Kleinwechter 2014).

Glukokortikoide:

Intravitreale Glukokortikoide werden bevorzugt beim Makulaödem eingesetzt, können aber auch bei der proliferativen dRP zu einer Verbesserung führen. Glukokortikoide wirken entzündungshemmende und antiangiogenetisch. Auf Grund der Blut- Retina- Schranke erreichen systemisch verabreichte Medikamente die Retina allerdings nur schlecht, deshalb empfiehlt sich die intravitreale operative Medikamentenapplikation (IVOM) (Nentwich 2012).

Die Dosierungsempfehlung liegt zwischen 4 mg – 25 mg pro IVOM.

Zeitlich ist der Effekt auf 3 Monate limitiert, was wiederholte Injektionen erforderlich macht.

Nebenwirkungen (Kollias 2010): Sekundärkatarakt, Glaukom (Letzteres tritt bei ca. einem Drittel der Patienten auf, weshalb sich als Alternative Dexamethason etabliert hat).

Ein eventuell bestehender Magnesiummangel sollte behoben werden (v. Ehrlich 2006).

Operative Maßnahmen bestehen bei der dRP in erster Linie in einer Laserkoagulation und der Glaskörperchirurgie.

Laserkoagulation:

Die Laserkoagulation ist laut randomisierter, prospektiver und kontrollierter EDTR- Studie die evidenzbasierte Behandlung der proliferativen dRP und des diabetischen Makulaödems (Kollias 2010).

Sie findet Anwendung bei:

• Perlschnurvenen
• intraretinalen mikrovaskulären Abnormalitäten (IRMA)
• Mikroaneurysmen
• intraretinalen Blutungen 
• Gefäßproliferationen sowohl in der Papille als auch papillenfern

Das Ziel der Behandlung ist eine durch Normalisierung des Sauerstoffpartialdrucks in den avaskulären Arealen der Retina ausgelöste Regression der neugebildeten Gefäße (Kollias 2010).

Glaskörperchirurgie:

Durch die Glaskörperchirurgie (Pars- plana- Vitrektomie) können trübe Glaskörper, Membranen und Narbenstränge entfernt werden, außerdem sind die Anlage der Netzhaut bei Netzhautablösung sowie eine sachgerechte Laser- Photokoagulation möglich (Kollias 2010). 

Indikationen für die Glaskörperchirurgie sind (Kollias 2010):

• zugbedingtes Makulaödem 
• zugbedingte Netzhautablösung 
• subhyaloidale Blutung
• nichtresorbierende Glaskörperblutung
• Ghost- cell- Glaukom
• Erhaltung eines orientierenden Sehvermögens in einem fortgeschrittenen Stadium der proliferativen dRP

Die Operation sollte – wie in der prospektiven, randomisierten kontrollierten DRVS- Studie (Diabetec Retinopathy Vitrectomy) gezeigt werden konnte – möglichst frühzeitig erfolgen, da dann bei den Patienten ein signifikant besseres Sehvermögen erzielt wird (Kollias 2010). 

Bereits 1976 konnte in der DRS- Studie (Diabetic Retinopathiy Studie ) nachgewiesen werden, dass das Risiko eines schweren Sehverlustes durch eine rechtzeitige Laserbehandlung mehr als halbiert werden kann. Zu einer Verbesserung der bestehenden Sehschärfe führt die Laserbehandlung allerdings nicht, sie dient lediglich dem Erhalt der Sehschärfe. Etwaige Verschlechterungen sind irreversibel (Kollias 2010).

Laut DCCT- Studie kann eine intensivierte Insulintherapie bei Diabetes Typ 1 das Risiko für eine dRP um ca. 75 % senken (Herold 2020). 

Tritt die RP bei bekanntem Diabetes mellitus im Rahmen einer Schwangerschaft auf, bilden sich geringe Veränderungen meistens postpartum im ersten Jahr zurück bis auf den Stand vor der Schwangerschaft (Kleinwechter 2014).

Eine in Studien gegebene Aspiringabe in Höhe von 650 mg / d scheint den Krankheitsverlauf einer dRP nicht zu beeinflussen (Kasper 2015).

Das diffuse Makulaödem ist insgesamt mit einer schlechten Prognose verbunden. Das Ergebnis einer fokalen Laserbehandlung bei einem Ausgangsvisus von > 0,2 – 0,7 hat eine gute Prognose, darunter ist diese jedoch schlecht (Diederich 2020).

Eine augenärztliche Untersuchung sollte prophylaktisch laut GBA- Beschluss von 2017 mindestens alle 2 Jahre erfolgen (Herold 2020), bei Vorliegen einer Retinopathie sind diese Abstände zu verkürzen (Kellner 2008).

1. Agostini H et al. (2018) Pathomechanismen der diabetischen Retinopathie. Diabetologe (14) 542 - 549
2. Diederich S et al. (2020) Referenz Endokrinologie und Diabetologie. Thieme Verlag 485 
3. von Ehrlich B (2006) Evidenzbasierte Medizin am Beispiel der diabetischen Retinopathie: Studien zu Magnesium fehlen. Dtsch Arztebl (103) A 1383 / B 1176 / C 1132
4. Gries F A et al. (2013) Diabetes in der Praxis Springer Verlag 297 
5. Haag T et al. (2018) S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes. AWMF- Registriernummer: 057 - 013
6. Herold G et al. (2021) Innere Medizin. Herold Verlag 726, 741
7. Herrmann F et al. (2007) Endokrinologie in der Praxis. Thieme Verlag 43
8. Kampik A et al. (2008) Augenärztliche Differentialdiagnose. Thieme Verlag 206 - 220
9. Kasper D L et al. (2015) Harrison‘s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill Education 2424
10. Kasper D L et al. (2015) Harrisons Innere Medizin. Georg Thieme Verlag 
11. Kellner U et al. (2008) Retina: Diagnostik und Therapie der Erkrankungen des hinteren Augenabschnitts. Thieme Verlag 195 – 197
12. Kleinwechter H et al. (2014) Diabetes und Schwangerschaft: Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft. S3- Leitlinie AWMF- Register Nr. 057 / 023
13. Kollias A N et al. (2010) Diabetische Retinopathie: Frühzeitige Diagnostik und effiziente Therapie. Dtsch Arztebl Int 107 (5) 75 – 84
14. Nassiri Ansari A et al. (1990) Auftreten der diabetischen Retinopathie in Abhängigkeit von Alter und Diabetesdauer bei Typ I- und Typ II-Diabetikern. Spektrum der Augenheilkunde (4) 133 - 136
15. Nentwich M M et al. (2010) Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie. Z prakt Augenheilkd (31) 491 – 499
16. Nentwich M M et al. (2012) Therapiepotenzial intraokularer Steroid-Depotsysteme. Entwicklungen zur Verlängerung der Wirkdauer intraokular applizierter Kortikosteroide Dtsch Arztebl Int 109 (32) 584 - 590
17. Wolfensberger T J (1999) The historical discovery of macular edema. Doc Ophthalmol 97 (3 – 4) 207 - 216