Synonym(e)
Definition
Das RBCK1-Gen, (RBCK1 steht für: RanBP-Type And C3HC4-Type Zinc Finger-Containing Protein 1) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromsom 20p13 lokalisiert ist. Zu den beeinflussten Signalwegen gehören TNF-Signalisierung und Klasse I MHC-vermittelte Antigenverarbeitung und -präsentation.
Allgemeine Information
Das RBCK1-Gen kodiert für eine E3-Ubiquitin-Protein-Ligase, die Ubiquitin von spezifischen E2-Ubiquitin-konjugierenden Enzymen, wie UBE2L3/UBCM4, akzeptiert und dann auf Substrate überträgt (Yamanaka K et al. (2003). Das Enzym funktioniert als E3-Ligase für oxidiertes IREB2 und sowohl Häm als auch Sauerstoff sind für die IREB2-Ubiquitinierung notwendig (Tian Y et al. 2007). Das RBCK1-Protein, auch HOIL1 genannt, fördert die Ubiquitinierung von TAB2 und IRF3 und deren Abbau durch das Proteasom. Das Enzym ist Bestandteil des LUBAC-Komplexes, der lineare ('Met-1'-verknüpfte) Polyubiquitinketten an Substrate konjugiert und eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung von NF-kappa-B und der Regulierung von Entzündungen spielt (Gerlach B et al. 2011). LUBAC konjugiert lineares Polyubiquitin an IKBKG und RIPK1 und ist an der Aktivierung der kanonischen NF-kappa-B- und JNK-Signalwege beteiligt. Die durch den LUBAC-Komplex vermittelte lineare Ubiquitinierung unterbricht den TNF-induzierten Zelltod und verhindert dadurch Entzündungen (Gerlach B et al. 2011). LUBAC wird nach der Polyubiquitinierung von TNF-RSC-Komponenten durch BIRC2 und/oder BIRC3 zum TNF-R1-Signalkomplex (TNF-RSC) rekrutiert, um lineares Polyubiquitin an IKBKG und möglicherweise andere Komponenten zu konjugieren, die zur Stabilität des Komplexes beitragen (Gerlach B et al. 2011).
Der LUBAC-Komplex ist auch an der angeborenen Immunität beteiligt, indem er lineare Polyubiquitin-Ketten an der Oberfläche von Bakterien konjugiert, die in das Zytosol eindringen, um die Ubiquitin-Hülle zu bilden, die die Bakterien umgibt (Noad J et al. 2017). LUBAC ist nicht in der Lage, die Bildung des bakteriellen Ubiquitinmantels zu initiieren, sondern kann nur die Bildung von linearen Polyubiquitinen an bereits vorhandenem Ubiquitin fördern. Der bakterielle Ubiquitinmantel wirkt als "eat-me"-Signal für die Xenophagie und fördert die Aktivierung von NF-kappa-B. Zusammen mit OTULIN reguliert der LUBAC-Komplex die kanonische Wnt-Signalgebung während der Angiogenese. Bindet Polyubiquitin verschiedener Bindungstypen.
Zusammeenfassend ermöglicht das HOIL1-Enzymprotein mehrere Funktionen, darunter identische Proteinbindungsaktivität, Proteinsequestrierung und Ubiquitinbindungsaktivität. Ist an mehreren Prozessen beteiligt, u. a. am T-Zell-Rezeptor-Signalweg, am zellulären Protein-Stoffwechselprozess und an der Regulierung der Aktivität von DNA-bindenden Transkriptionsfaktoren. Teil des LUBAC-Komplexes. Beteiligt an der Glykogenspeicherkrankheit.
Klinisches Bild
Zu den mit RBCK1 assoziierten Krankheiten gehören:
- HOIL-1-Defizienz-Syndrom
2012 beschrieben Boisson et al. (2012) drei Kinder, die sehr früh rezidivierende Fieberepisoden mit starker Akute-Phase-Reaktion, Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie entwickelten. Serositis oder entzündliche Dermatosen, wie sie sonst bei autoinflammatorischen Erkrankungen zu finden sind, fehlten dagegen. Alle Kinder waren abnorm anfällig gegenüber bakteriellen Infektionen, zwei von drei auch gegenüber Virusinfektionen. Die Polysaccharidantwort gegenüber Pneumovax® war gestört. Das Gesamtkrankheitsbild war somit geprägt von Immundefizienz und Autoinflammation. Hinzu kam, dass alle drei Kinder Amylopectin-ähnliche intrazelluläre Ablagerungen in Herz-, glatter und Skelettmuskulatur hatten, was in der Kombination ein neues Krankheitsbild definierte.
LiteraturFür Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir 
Kopernio
Kopernio- Boisson B et al. (2012) Immunodeficiency, autoinflammation and amylopectinosis in humans with inheriteHOIL-1 and LUBAC deficiency. Nat Immunol 13):1178-1186
- Gerlach B et al. (2011) Linear ubiquitination prevents inflammation and regulates immune signalling. Nature 471:591-596.
- Noad J et al. (2017) LUBAC-synthesized linear ubiquitin chains restrict cytosol-invading bacteria by activating autophagy and NF-κB. Nat Microbiol 2:17063.
- Tian Y et al. (2007) RBCK1 negatively regulates tumor necrosis factor- and interleukin-1-triggered NF-kappaB activation by targeting TAB2/3 for degradation. J Biol Chem 282:16776-16782.
- Yamanaka K et al. (2003) Identification of the ubiquitin-protein ligase that recognizes oxidized IRP2. Nat Cell Biol 5:336-340.
