PRKDC-Gen

Das PRKDC-Gen (PRKDC steht für „Protein Kinase, DNA-Activated, Catalytic Subunit“) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 8q11.21 lokalisiert ist. Das Gen kodiert die  „DNA-PKcs“ eine Untereinheit einer Serin/Threonin-Proteinkinase, die zu der PI3/PI4-Kinase-Familie gehört. Die zweite Komponente dieser Proteinkinase ist das Autoimmunantigen Ku. Allein ist die DNA-PKcs inaktiv. Sie ist auf Ku angewiesen, um zu den DNA-Enden zu gelangen um dort und seine Kinaseaktivität auszulösen. Die Serin/Threonin-Proteinkinase fungiert als molekularer Sensor für DNA-Schäden. Um seine katalytischen Eigenschaften entfalten zu können, muss das Protein an DNA gebunden sein.

Die Serin/Threonin-Proteinkinase kann C1D nicht nur in Gegenwart von linearer DNA, sondern auch in Gegenwart von supercoiled DNA phosphorylieren. Die Fähigkeit zur Phosphorylierung von p53/TP53 in Gegenwart von überspulter DNA ist von C1D abhängig.

Die Serin/Threonin-Proteinkinase spielt eine Rolle bei der Regulierung der durch DNA-Viren vermittelten angeborenen Immunantwort, indem es sich zum HDP-RNP-Komplex zusammensetzt, einem Komplex, der als Plattform für die IRF3-Phosphorylierung und die anschließende Aktivierung der angeborenen Immunantwort über den cGAS-STING-Weg dient.

Zu den Krankheiten, die mit PRKDC assoziiert sind, gehören „Immundefizienz 26 mit oder ohne neurologische Anomalien" (van der Burg M et al. 2009). 

1. Araki R et al. (1997) Nonsense mutation at tyr-4046 in the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit of severe combined immune deficiency mice. Proc Nat Acad Sci 94: 2438-2443.
2. Chen S et al. (2021) Structural basis of long-range to short-range synaptic transition in NHEJ. Nature 593:294-298)
3. Dietlein F et al. (2014). Molecular pathways: exploiting tumor-specific molecular defects in DNA repair pathways for precision cancer therapy. Clin Cancer Res 20:  5882–5887.
4. Harper JW et al. (2007) The DNA damage response: ten years after. Mol Cell 28: 739–745.
5. Kastan MB (2008): DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture. Mol Cancer Res 6: 517–524.
6. Ma Y et. al. (2002) Hairpin opening and overhang processing by an Artemis/DNA-dependent protein kinase complex in nonhomologous end joining and V(D)J recombination. Cell108:781-94).
7. van der Burg M et al. (2009) DNA-PKcs mutation in a radiosensitive T-B- SCID patient inhibits Artemis activation and nonhomologous end-joining. J Clin Invest 119: 91-98.
8. van der Burg M et al. (2009) DNA-PKcs deficiency in human: long predicted, finally found. Curr Opin Allergy Clin Immunol 9:503-509.