POU-Familie

Die POU-Familie ist eine Gruppe von Transkriptionsfaktoren mit einer hochkonservierten Homöodomäne. Sie spielt eine zentrale Rolle in der Embryogenese und wird in den Zellen der Neuralleiste und des sich entwickelnden Gehirns stark exprimiert. Im menschlichen Genom wurden 15 POU-Gene gefunden.

Das Genom der Modellorganismen Drosophila und Caenorhabditis elegans weist dagegen nur fünf beziehungsweise vier POU-Gene auf. Dennoch regeln diese Transkriptionsfaktoren eine Vielzahl von biologischen Prozessen. Dies ist durch ein breites Spektrum an Interaktionen mit anderen Transkriptions- oder Kofaktoren möglich. Die dabei interagierenden Proteine können ebenfalls aus der POU-Familie oder aber auch aus anderen Familien, wie beispielsweise Pax oder Sox, stammen.

Die POU-Domäne selbst ist eine hoch konservierte DNA-Bindungsstruktur, die diese Familie von Transkriptionsregulatoren definiert hat. Sie besteht aus einer N-terminalen POU-spezifischen (POUS) Domäne von etwa 75 Aminosäuren und einer C-terminalen POU-Homeo (POUH) Domäne von 60 Aminosäuren, die durch eine weniger konservierte Linker-Region von variabler Länge miteinander verbunden sind. Sowohl die POUS- als auch die POUH-Domäne bilden Helix-Turn-Helix (H-T-H)-Motive, wobei die zweite und dritte Helix der Subdomäne verwendet werden. Die dritte Helix (die zweite des H-T-H-Motivs) ist die DNA-Erkennungshelix und daher für den Kontakt mit der DNA verantwortlich und verleiht der Ziel-DNA-Sequenz Bindungsspezifität. Bei Säugetieren wurden sechs Klassen von POU-Proteinen (POU1F bis POU6F) beschrieben. Einige POU-Faktoren weisen eine weit verbreitete Expression auf (z. B. OCT1), während andere auf bestimmte Zelltypen beschränkt sind (z. B. BRN2 bei Melanomzellen).

Der Beitrag der POU-Proteine zur Tumorigenität hängt wahrscheinlich entweder von direkten oder nachgeschalteten Transkriptionszielen ab. So korreliert beispielsweise die Expression von BRN3b bei Brustkrebs mit der Expression von Hitzeschockprotein-27, einem Protein, das mit erhöhter Proliferation, Invasion und Chemoresistenz bei diesem Tumortyp in Verbindung gebracht wird, und reguliert diese direkt(Lee et al. 2005). In Melanom-Zelllinien führt die Abrogation der BRN2-Expression zu einer Verlangsamung der Proliferationsraten, der Matrigel-Invasion und einem Verlust der Tumorigenese (Goodall et al. 2008), obwohl die transkriptionellen Ziele von BRN2, deren Genprodukte diese Prozesse vermitteln, noch nicht vollständig untersucht sind.

Die einzigen in melanozytären Zellen identifizierten BRN2-Ziele sind GADD45 und MITF. Der Promotor des GADD45-Gens wird durch BRN2 in Reaktion auf UVB aktiviert (Lefort et al. 2001). Andere haben über ähnliche, durch OCT1 vermittelte Aktionen berichtet, einschließlich der Expression von GADD45 als Reaktion auf UV- und DNA-Schäden, jedoch in Zelltypen, die BRN2 nicht exprimieren (Jin et al. 2001).

Im Gegensatz zu GADD45 wirkt BRN2 in Melanomzellen als Repressor der MITF-Expression durch direkte Bindung an eine Region neben der TATA-Box( Goodall et al. 2008). Wichtig ist, dass BRN2 und MITF zwar in Melanomzelllinien gemeinsam exprimiert werden können, dass aber in Melanomgewebeproben BRN2 und MITF offenbar auf unterschiedliche Untergruppen von Zellen innerhalb desselben Tumors beschränkt sind. Es bleibt noch zu klären, ob der Beitrag von BRN2 zur Melanominvasion auf die Unterdrückung von MITF beschränkt ist oder ob auch andere Zielgene beteiligt sind.

Es scheint also, dass die Wirkung von BRN2 auf den MITF-Promotor spezifisch ist und höchstwahrscheinlich von der relativen Expression und Aktivität anderer Transkriptionsfaktoren (und Kofaktoren) abhängt, die MITF koordiniert regulieren (Vance et al. 2004).

Es hat sich gezeigt, dass BRN2 eine zentrale Rolle bei der Proliferation von Melanomzellen spielt. Bei der Untersuchung der Expression des Zellzyklusinhibitors p27/Kip1 und seines Inaktivators Jab1 in einer Reihe von Naevi und Melanomproben zeigte sich, dass während der Melanomprogression aus Melanozyten eine Korrelation zwischen der Abnahme des p27-Spiegels und der Zunahme der Jab1-Expression besteht.

In Anbetracht der proliferations- und differenzierungsfördernden Aktivität, die mit höheren MITF-Konzentrationen einhergeht, lässt die wechselseitige Expression von BRN2 und MITF in Melanomen vermuten, dass BRN2 über die Unterdrückung von MITF an der Förderung eines entdifferenzierten Phänotyps beteiligt sein könnte. Dies steht im Einklang mit den beobachteten höheren BRN2-Spiegeln in kultivierten menschlichen Melanoblasten im Vergleich zu Melanozyten und mit einer höheren Expression und DNA-Bindungsaktivität in nicht pigmentierten Melanomzelllinien im Vergleich zu pigmentierten Linien(Cook et al. 2005)

Das Akronym POU leitet sich von drei bei vielen Lebewesen vorhandenen Transkriptionsfaktoren ab:

• der Buchstabe P kommt vom Hypophysenspezifischen Transkriptionsfaktor Pit-1 (=POU1F1),
• das O von den Oktamer-Transkriptionsfaktoren Oct-1 (=POU2F1) und Oct-2 (=POU2F2), wobei die Oktamer-Sequenz ATGCAAAT ist, und
• der Buchstabe U vom neuralen Unc-86-Transkriptionsfaktor von Caenorhabditis elegans

1. Cook AL et al. (2005). Co-expression of SOX9 and SOX10 during melanocytic differentiation in vitro. Exp. Cell Res 308: 222–235.
2. Goodall J et al. (2008) Brn-2 represses microphthalmia-associated transcription factor expression and marks a distinct subpopulation of microphthalmia-associated transcription factor-negative melanoma cells. Cancer Res 68: 7788–7794.
3. Huang YT et al. (2005) The neuronal POU transcription factor Brn-2 interacts with Jab1, a gene involved in the onset of neurodegenerative diseases. Neurosci. Lett 382: 175–178.
4. Jin S et al. (2001) Transcription factors Oct-1 and NF-YA regulate the p53-independent induction of the GADD45 following DNA damage. Oncogene 20: 2683–2690.
5. Lee SA et al. (2005) Expression of the Brn-3b transcription factor correlates with expression of HSP-27 in breast cancer biopsies and is required for maximal activation of the HSP-27 promoter. Cancer Res 65; 3072–3080.
6. Lefort K et al. (2001). The specific activation of gadd45 following UVB radiation requires the POU family gene product N-oct3 in human melanoma cells. Oncogene 20: 7375–7385.
7. Vance KW et al. (2004) The transcription network regulating melanocyte development and melanoma. Pigment Cell Res 17: 318–325.