Occludine

Occludin (von lateinisch occludere, deutsch: verschließen) wurde 1993 erstmals von der Arbeitsgruppe um Mikio Furuse und Shoichiro Tsukita beschrieben. Diese Forschergruppe fraktionierten Extrakte aus Hühnerleber und fanden ein Protein mit einer Molaren Masse von 55,9 kDa, das aus 504 Aminosäuren bestand.

Occludine sind Transmembranproteine, die zusammen mit den Proteinen der Claudin-Familie an der Bildung der Tight junctions beteiligt sind, die in Epithelzellen aller Wirbeltiere vorkommen. Tight junctions verschließen in den Epithelien die Zellzwischenräume und schützen den Organismus  sowohl vor Austrocknung als auch vor äußeren Einflüssen (z. B. vor dem sauren Inhalt des Magens mit pH zwischen 1 und 2).

Occludine sind Transmembranproteine mit vier Transmembran-Domänen, weshalb sie in fünf verschiedene Domänen aufgeteilt werden kann (jeweils unterbrochen von einer Transmembran-Domäne), welche A-E genannt werden. Dadurch besitzt alle Proteine dieser Familie zwei extrazelluläre Schleifen, welche beide etwa gleich groß (jeweils 45 Aminosäuren) sind, eine kurze intrazelluläre Schleife, welche die beiden extrazelluläre Schleifen verbindet, sowie zwei lange Ketten am N- und C-Terminus. Die beiden extrazellulären Schleifen sind notwendig, um die Funktion (Zell-Zell-Verbindung) aufrechtzuerhalten und eine davon scheint in der Lokalisation von Occludin in den tight junctions eine Rolle zu spielen. Die E-Domäne ist im Zytoplasma lokalisiert und ist notwendig, um das Protein ZO-1 zu binden.

Bis jetzt wurden fünf verschiedene Typen von Occludin gefunden (Typ I bis IV) (Mankertz J etal. 2002) sowie Occludin 1B, die aus unterschiedlichem Splicing der mRNA hervorgehen. Dies deutet möglicherweise darauf hin, dass mehrere Proteine mit ähnlichen Eigenschaften (wie bei den Claudinen) eine Occludin Protein-Familie bildet.

Occludine dienen als Ausgangsrezeptor für GTPase-Signale, und eine erhöhte Phosphorylierung von Occludin-Proteinen verringert die TJ-Permeabilität (Harhaj NS et al. 2004).

In einer Studie mit Mäusen zeigten Simon Bamforth und Mitarbeiter, dass ein mutiertes Occludin, dem der N-Terminus und die extrazellulären Domänen fehlen, trotzdem noch zu den Tight Junctions transportiert wird, dort aber seine Funktion nicht mehr ausüben kann und die Tight Junctions durchlässiger werden.

Die Interaktionspartner von Occludinen sind  ZO-1, ZO-2 und das Protein ZO-3 . Es wird vermutet, dass ZO-1 direkt Occludine bindet und dieses mit dem Aktin-Cytoskelett verbindet. Es wurden noch Interaktionen von Occludinen mit weiteren Proteinen gefunden.

Außerdem werden Occludine sehr wahrscheinlich von der Proteinkinase C (PKC) phosphoryliert, was dann die Verteilung und Funktion des Proteins in der Zelle verändert.

Weiterhin könnten Ras-ähnliche G-Proteine wie RhoA und Rac-1 bei der Regulation der Occludine eine Rolle spielen, sowie auch Cytokine in dem Regulationsprozess (Gemma J et al. 2005).

1. Gemma J et al. (2005) Occludin: Structure, function and regulation. In: Adv Drug Deliv Rev. 57: 883–917.
2. Furuse M et al. (1993) Occludin a novel integral membrane protein localizing at tight junctions. In: J Cell Biol 123: 1777–1788.
3. Bamforth SD et al. (1999) A dominant mutant of occludin disrupts tight junction structure and function. J Cell Sci 112: 1879–1888.
4. Harhaj NS et al. (2004) Regulation of tight junctions and loss of barrier function in pathophysiology. Int J Biochem Cell Biol 36: 1206–1237.
5. Kuo WT et al. (2022) Tight junction proteins occludin and ZO-1 as regulators of epithelial proliferation and survival. Ann N Y Acad Sci 1514:21-33.
6. Kuo WT et al. (2019) Inflammation-induced Occludin Downregulation Limits Epithelial Apoptosis by Suppressing Caspase-3 Expression. Gastroenterology 157:1323-1337.
7. Mankertz J etal. (2002) Gene expression of the tight junction protein occludin includes differential splicing and alternative promoter usage. Biochem Biophys Res Commun 298: 657–66
8. Muresan Z et al. (2000) Occludin 1B, a variant of the tight junction protein occludin. Mol Biol Cell 11: 627–634.

9. Raleigh DR et al. (2010) Tight junction-associated MARVEL proteins marveld3, tricellulin, and occludin have distinct but overlapping functions. Mol Biol Cell 21: 1200–1213.