NQO1-Gen

Das NQO1-Gen gehört zur Familie der NAD(P)H-Dehydrogenase-Gene (Chinone) und kodiert eine cytoplasmatische-Reduktase. Das NQO1-FAD-bindende Protein bildet Homodimere und reduziert Chinone zu Hydrochinonen. Die enzymatische Aktivität dieses Proteins verhindert die Ein-Elektronen-Reduktion von Chinonen, die zur Bildung von Radikalspezies führt. Mutationen in diesem Gen wurden mit tardiver Dyskinesie (TD), einem erhöhten Risiko für Hämatotoxizität nach Benzol-Exposition und einer Anfälligkeit für verschiedene Krebsarten in Verbindung gebracht. Eine veränderte Expression dieses Proteins wurde bei vielen Tumoren beobachtet und wird auch mit der Alzheimer-Krankheit (AD) in Verbindung gebracht.

Das kodierte NQO1-Protein ist eine Flavin-haltige Chinon-Reduktase, die die Zwei-Elektronen-Reduktion von Chinonen zu Hydrochinonen katalysiert und dabei entweder NADH oder NADPH als Elektronendonatoren verwendet. In einem kinetischen Ping-Pong-Mechanismus werden die Elektronen nacheinander von NAD(P)H auf den Flavin-Cofaktor und dann vom reduzierten Flavin auf das Chinon übertragen, wobei die Bildung von Semichinon und reaktiven Sauerstoffspezies umgangen wird (Chen S et al. 1997). NQO1 reguliert den zellulären Redox-Zustand hauptsächlich durch Chinon-Entgiftung. Alternativ kann es Chinone und ihre Derivate aktivieren, indem es redoxreaktive Hydrochinone mit DNA-vernetzendem Antitumorpotenzial erzeugt (Chen S et al. 1997). Wirkt als Gatekeeper des 20S-Kernproteasoms, das dafür bekannt ist, Proteine mit unstrukturierten Regionen abzubauen. Interagiert bei oxidativem Stress mit den Tumorsuppressoren TP53 und TP73 auf NADH-abhängige Weise und hemmt deren ubiquitin-unabhängigen Abbau durch das 20S-Proteasom (Asher G et al. 2005).

1. Asher G et al. (2005) A mechanism of ubiquitin-independent proteasomal degradation of the tumor suppressors p53 and p73. Genes Dev 19:316-321.
2. Chen S et al. (1997) Molecular basis of the catalytic differences among DT-diaphorase of human, rat, and mouse. J Biol Chem 272:1437-1439.