NPH-Insuline

Synonyme

Isophan- Insulin; Berlin- Insulin H basal; neutrales Protamin Hagedorn; Isophan Insulin Neutral- Protamin Hagedorn;

 

 

Erstbeschreiber

NPH- Insulin (Neutral- Protamin Hagedorn) wurde von Hans Christian Hagedorn (Saleem 2021) 1946 eingeführt (Hagedorn 1946). In Deutschland wurde es als fast ausschließliches Verzögerungsinsulin bis zum Ende der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts genutzt (Berger 2013). Seinerzeit wurden die modifizierten Insulinanaloga entwickelt (Hürter 2013).

 

 

NPH- Insuline zählen zu den intermediär wirksamen Insulinen (Kasper 2015). Sie stehen bei der WHO auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel (Saleem 2021).

NPH war nach seiner Entdeckung für lange Zeit das einzige Basalinsulin. Es wurde zusammen mit Metformin und / oder Sulfonylharnstoffen zur Standardbehandlung eines Diabetes mellitus eingesetzt. Erst nach der Entwicklung der Basalinsulinanaloga standen für Diabetiker weitere Insuline zur Verfügung (Saleem 2021).

Derzeit ist NPH weiterhin das am häufigsten eingesetzte Insulin bei Diabetes mellitus (Saleem 2021), da die Kosten- Nutzen- Vorteile der Insulinanaloga noch immer umstritten sind (Aschner 2020).

 

NPH- Insuline können mit anderen Insulinen gemischt werden wie z. B. mit:

• kurzwirksamem Normalinsulin (die einzige Ausnahme bilden Zink- Insuline [Herold 2022]). Das kurz wirksame Normalinsulin imitiert die physiologische Insulinausschüttung während der Mahlzeiten (Kasper 2015).
• schnell wirksamen Insulinanaloga (Robinson 2006):

Dabei ist zu beachten, dass beim Mischen mit Insulin Glulisin frisch in einer Spritze ausschließlich mit NPH- Insulin gemischt werden und sollte unmittelbar danach injiziert werden (Weihrauch 2020).

 

 

Pharmakodynamik

NPH- Insulin ist eine unlösliche, intermediär wirkende Suspension (Saleem 2021), welche vor der Injektion in Mischung gebracht werden muss. Dies geschieht durch Rollen zwischen den Handflächen bzw. Schwenken des Pens um 180 Grad (Mehnert 2003).

NPH enthält Protamin und Insulin in isophaner Menge. Der pH- Wert ist neutral. Dieses wird durch Hinzufügen eines Phosphatpuffers gesichert (Berger 2001). 

Das Peptid Protamin wurde ursprünglich aus Fischsperma gewonnen, es reagiert stark basisch. Insulin hingegen reagiert sauer und wird an Protamin gebunden. Der Verzögerungseffekt des Insulins entsteht dadurch, dass im subkutanen Fettgewebe die Insulinmoleküle vom Protaminmolekül abdissoziieren (Mehnert 2003) 

Die Aufgaben des NPH- Insulins sind vielfältig:

- Es simuliert die physiologische Basalinsulinwirkung 

- Es trägt dazu bei, die zelluläre Aufnahme von Glukose in der Leber, in den Skelettmuskeln und im Fettgewebe zu erhöhen. 

- Es stimuliert außerdem die Leber zur Glukogensynthese, der Lipoproteinsynthese und des Fettsäurestoffwechsels.

- In der Skelettmuskulatur fördert es sowohl die Protein- als auch die Glykogensynthese.

- Im Fettgewebe reguliert es die Lipolyse durch Hemmung der Triglyceridhydrolyse und unterstützt die Triglyceridsynthese.

- Auf zellulärer Ebene sorgt es für die Durchlässigkeit der Zellmembran für Ionen wie z. B. Kalium, Magnesium und Phosphor und erhöht zusätzlich deren Aufnahme in die Zelle (Saleem 2021).

 

Der Wirkungseintritt erfolgt nach 1 – 2 h, die Wirkdauer liegt bei ca. 14 h (Haak 2018).

Die Spitzenwirkung wird nach 4 – 8 h erreicht und im Plasma nach 6 – 10 h (Saleem 2021)

- Mischinsulin z. B. 70 NPH und 30 Normalinsulin: Wirkungseintritt nach 30 – 60 min, Wirkdauer 14 h (Berger 2001).

 

Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich in der Leber, in geringem Maße auch in Nieren und Muskeln. Die Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden (Saleem 2021).

 

Durch Mischen von Insulinen – die sog. Isophanie (Mehnert 2003) - kann es zu einer Veränderung des Insulinabsorptionsprofils kommen: Die Absorption wird z. B. beim Mischen von Lispro mit NPH verkürzt (Kasper 2015).

 

 

Indikation

NPH ist sowohl für Kinder als auch für Erwachsene mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes zugelassen (Saleem 2021).

Einsatzmöglichkeiten:

• Konventionelle Therapie

Verwendet wird bei der konventionellen Therapie (CT) i. d. R. ein Mischinsulin, das häufig aus 70 – 75 % Intermediärinsulin (NPH) und 25 – 30 % Normalinsulin besteht (Greten 2005).

• Schwangerschaftsdiabetes (Saleem 2021)

 

 

Dosierung und Art der Anwendung

Die Verabreichung des NPH- Insulins erfolgt subkutan. für eine i. m. oder i. v.- Gabe ist es nicht zugelassen. Bei Injektion in den Bauchraum erfolgt die Resorption schneller als bei Injektion in Arme oder Beine (Saleem 2021).

Auf die basale Insulinversorgung fallen ca. 40 – 50 % der gesamten Insulin- Tagesdosis.

Laut American Diabetes Association wird eine subkutane NPH- Dosis von 0,4 – 1,0 I E / kg / d zur Therapie bei Typ 1 Diabetes empfohlen. Bei akuten Erkrankungen und in der Pubertät liegt der Bedarf jedoch höher.

Bei Typ 2 Diabetes beträgt der Bedarf an NPH-Insulin 0,1 – 0,2 I E / kg / d s. c., wobei die Behandlung individuell angepasst und bei Neueinstellung die Dosis über Tage bis Wochen entsprechend titriert werden muss (Saleem 2021).

Da das NPH- Wirkungsprofil nicht 24 h abdeckt (Saleem 2021), kann der basale Insulinbedarf in den meisten Fällen durch eine mindestens zweimalige Injektion eines NPH- Verzögerungsinsulins erreicht (Herold 2021).

 

 

Unerwünschte Wirkungen

• Hypoglykämie:

Da NPH einen signifikanten Peak hat, treten Hypoglykämien häufiger auf (Kasper 2015).

Besonders gefährdet sind dafür Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen (Saleem 2021)

Bei Typ 1 Diabetikern lässt sich die Zahl der Hypoglykämien verringern durch Einsatz von Insulin Detemir statt NPH- Insulin. Die Zahl der Hypoglykämie- Ereignisse betrug in Studien bei Detemir pro Personenjahr 37,1 und bei NPH- Insulin 48,2. Die Zahl der nächtlichen Hypoglykämien betrug 4,0 bzw. 9,2 (Haak 2018). Nächtliche Hypoglykämien treten unter NPH insbesondere gegen Mitternacht auf (Saleem 2021).

In einer großen Studien wurden Insulinanaloga mit anderen Insulinpräparaten verglichen:

- 1. Insulin- Aspart / Insulin-Detemir mit NPH-Insulin / Regular- Insulin:

Der mittlere HbA1c-Wert in der Aspart/Detemir-Gruppe lag mit 7,88 % niedriger als in der NPH/Regular- Insulin-Gruppe mit 8,11% (Hartman 2008).

 

Auch bei älteren Diabetikern Typ 2 ab 65 Jahre zeigte sich in einer über 12- jährigen Studie mit mehr als 500.000 Teilnehmern, die die Insuline Glargin, Detemir und NPH erhielten, dass langwirksame Insulinanaloga ein geringeres Hypoglykämierisiko zeigten, die Anzahl der Besuche in einer Notaufnahme und die stationären Aufenthalte um fast 30 % geringer waren als bei Gabe des NPH- Insulins.

Diese schützende Wirkung war jedoch altersabhängig und zwischen 69 – 87 Jahren am stärksten ausgeprägt. Bei gleichzeitiger Verwendung von prandialem Insulin konnte dieser Zusammenhang jedoch nicht festgestellt werden (Bradley 2021).

 

Eine weitere Ursache für gehäufte Hypoglykämien liegt sicherlich darin, das NPH- Insuline vor Verwendung mindestens 20 x geschwenkt werden müssen, damit eine gleichmäßige Durchmischung erreicht wird (Saleem 2021). In Studien hat sich gezeigt, dass nur ca. 10 % der Diabetiker ausreichend schwenken, von daher liegt bei ihnen die Dosis des verabreichten Insulins zwischen 10 – 200 % der verordneten Dosis. Entsprechend hoch ist die Gefahr einer Hypoglykämie (Herold 2022).

 

• Nüchtern- Hyperglykämie

Eine Nüchtern- Hyperglykämie kann einerseits im Rahmen eines Dawn- Phänomens auftreten. Andererseits kann die Hyperglykämie durch eine nicht ausreichend lange Wirkung des NPHs verursacht werden. Bei Letzterer sollte die abendliche NPH- Gabe erst unmittelbar vor dem Schlafengehen erfolgen (Saleem 2021).

 

• Gewichtszunahme

NPH- Insuline führen häufiger zu einer Gewichtszunahme (Fournier 2014).

 

• Allergische Reaktionen:

Sowohl Eapen et al. (2000) als auch Hasselmann et al. (2013) berichten von 3 Fällen, bei denen allergische Reaktionen auf NPH- Insulin oder andere Humaninsuline auftraten. Die Symptome besserten sich nach einer Umstellung auf Insulin Lispro (Kaiserman 2017).

 

Weitere unerwünschte Wirkungen können sein:

• periphere Ödeme 
• Lipodystrophie (Kann sich als Hautatrophie oder Hauthypertrophie äußern)
• Hypokaliämie (Saleem 2021)

 

 

Kontraindikation

• allergische Reaktionen auf NPH oder Zusatzstoffe wie z. B. Zink, Metallkresol, Protamin 
• wiederholte schwere Hypoglykämien (Saleem 2021)

 

 

Präparate

Zu den NPH- Insulinen zählen z. B.:

- Berlinsulin H Basal

- Protaphane

- Insuman Basal

- Huminsulin Basal (Alawi 2019)

 

 

NPH wird nicht als ideales Basalinsulin eingestuft, da es 

• nach s. c. Injektion große Schwankungen der Wirkung und Resorption aufweist
• eine Hypokaliämie bewirken kann (regelmäßige Überwachung der Elektrolyte erforderlich)
• bei der Behandlung von Kindern häufige BZ- Kontrollen erforderlich sind, da sich der Insulinbedarf besonders in Wachstumsphasen stark verändert (Saleem 2021).

Neuere klinische Studien haben gezeigt, dass moderne Basalinsulin- Analoga wie z. B. Insulin Glargin und Insulin Detemir eine geringere Variabilität des Nüchternblutzuckers ausweisen und vor allem ein geringeres Risiko einer Hypoglykämie (Saleem 2021).

Die Therapiekosten für z. B. Insulin Detemir liegen bei einer Dosis von 40 IE bei 1,91 EUR. Sie sind damit fast doppelt so hoch wie z. B. bei NPH- Insulin (Schwabe 2005).

 

Die DEGAM (Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin) und die AkdÄ(Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft) sehen hinsichtlich langwirksamer Insulinanaloga keinen Vorteil gegenüber NPH- Insulin, da bislang langfristige Folgen der NPH- Insuline besser beurteilt werden könnten. Zudem entspräche der nächtliche Wirkungsverlauf der NPH- Insuline am ehesten der physiologischen Wirkung des Insulins. Die o. g. Gesellschaften sind der Meinung, dass die Gefahr von Hypoglykämien bei den NPH- Insulinen durch die strikten Zielwerte überschätzt werde und die Therapie mit NPH- Insulinen weder zu nächtlichen Hypoglykämien noch zu einerGewichtszunahme führe. Sie berufen sich dabei auf eine Studie von Mertes (Successful Treatment with Bedtime Basal Insulin Added to Metformin without Weight Gain or Hypoglycaemia over Three Years) aus dem Jahre 2020, die 285 Typ 2 Diabetiker umfasste (Bundesärztekammer 2021).

Die DDG (Deutsche Diabetes Gesellschaft) und die DGIM (Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin) hingegen präferieren langwirksame Insulinanaloga gegenüber NPH- Insulinen wegen der geringen Rate an nächtlichenHypoglykämien, der Möglichkeit einer flexiblen Wahl der Injektion hinsichtlich der Tageszeit, der nicht bestehenden Notwendigkeit eines Schwenkens vor der Injektion (im Gegensatz zu NPH- Insulinen, wo es durch unzureichendes Schwenken zu Mischfehlern kommen kann).

(Bundesärztekammer 2021)

 

Insulinanaloga sind – im Gegensatz zu vergleichbarem Humaninsulin - durchschnittlich um 35 – 60 % teurer (Schwabe 2008).

In drei großen Studien wurden Insulinanaloga mit anderen Insulinpräparaten verglichen:

- 1. Aspart / Insulin-Detemir mit NPH-Insulin / Regular- Insulin:

Der mittlere HbA1c-Wert in der Aspart / Detemir-Gruppe lag mit 7,88 % niedriger als in der NPH / Regular- Insulin-Gruppe mit 8,11%.

- 2. Glargin plus Lispro mit NPH plus unmodifiziertem Humaninsulin:

Der mittlere HbA1c- Wert lag in der Glargin plus Lispro- Gruppe bei 7,5 %, in der NPH plus unmodifiziertem Humaninsulin- Gruppe bei 8,0 %.

- 3. Glargin / Lispro mit NPH / Regelinsulin:

In der Glargin- Lispro- Gruppe lag der mittlere HbA1c- Wert bei 8,7 % und in der NPH / Regelinsulin- Gruppe bei 9,1 %.

(Hartman 2008)

Mikrovaskuläre Komplikationen eines Diabetes wie z. B. Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie konnten durch eine verbesserte HbA1c- Einstellung gesenkt werden.

Makrovaskuläre Komplikationen wie z. B. zerebrovaskuläre Erkrankungen, ischämische Herzerkrankung, periphere Gefäßerkrankungen, die insbesondere bei Typ 2 Diabetiker durch postprandiale Hyperglykämien auftreten, finden sich unter einer Behandlung mit Insulinanaloga Lispro und Glargin – verglichen mit NPH / Humaninsulin - ebenfalls seltener (15 % niedrigere postprandiale BZ- Werte).

(Hartman 2008)

Bei schwangeren Typ 2 Diabetikerinnen gab es hinsichtlich der Therapie mit NPH- bzw. Basalinsulin keine Unterschiede bezüglich neonataler Morbidität und mütterlichen Komplikationen (Bartal 2020).

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