NMDA-Rezeptor

NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren – sie sind nach dem ebenfalls wirksamen selektiven Agonisten N-Methyl-D-Aspartat benannt)  sind ionotrope Glutamat-Rezeptoren. Ionotrope Rezeptoren aktivieren Membrankanäle, bei denen in geöffnetem Zustand Ionen hindurchtreten können. Sie unterscheiden sich von den AMPA-Rezeptoren darin, dass sie bei Aktivierung für Calcium durchlässig sind. Ihre Eigenschaften machen sie besonders wichtig für das Lernen und das Gedächtnis.

Der Ionenkanal des NMDARezeptor-Kanal-Komplexes ist gut permeabel für Na⁺ -, K⁺ - und Ca²⁺ -Ionen (Monaghan et al. 1989). Der Ca²⁺ -Ioneneinstrom löst intrazelluläre Prozesse aus, die sowohl für die neuronale Plastizität, wie auch für die NMDA-Rezeptor vermittelte Neurotoxizität verantwortlich zu sein scheinen (Hardingham und Bading 2003). Der Ionenkanal des NMDA-Rezeptors wird spannungsabhängig durch Mg²⁺ -Ionen blockiert (Nowak et al.1984). Diese Blockierung löst sich, wenn das Ruhemembranpotential des Neurons positiver als −20 bis −30 mV wird (Mayer et al.1984). Ein weiteres Charakteristikum des NMDA-Rezeptors ist der langsame Zeitverlauf der durch ihn vermittelten exzitatorischen postsynaptischen Ströme (EPSC, excitatory postsynaptic currents; Lester et al. 1990). Der NMDA-Rezeptor ist ein Protein, welches aus vier verschiedenen transmembranären Untereinheiten zusammengesetzt ist (Cull-Candy et al. 2001).

Im NMDA-Rezeptor-Kanal-Komplex gibt es verschiedene Bindungsstellen für Liganden, die z. T. nur modulatorische Funktionen besitzen. Es sind folgende Bindungsstellen bekannt (Monaghan et al. 1989; Dingledine et al. 1999):

• die Agonistenbindungsstelle, die von der NR2A-D-Untereinheit gebildet wird
• die Glycin-Bindungsstelle, die von der NR1-Untereinheit gebildet wird
• eine Bindungsstelle für Antagonisten wie Phenylcyclidin
• eine spannungsabhängige Mg2+ -Ionen Bindungsstelle an der auch der NMDARezeptorantagonist Memantine bindet
• eine Bindungsstelle für die den Kanal spannungsabhängig blockierenden Zn2+ -Ionen
•  eine Bindungsstelle für die modulatorisch wirkenden Polyamine Spermin und Spermidin
• eine Bindungsstelle für Protonen.

An vielen exzitatorischen Synapsen sind NMDA-Rezeptoren mit AMPA-Rezeptoren kolokalisiert. Eine präsynaptische Ausschüttung von Glutamat kann somit zur AMPA-Rezeptor-vermittelten Vordepolarisation der postsynaptischen Zelle führen. Dadurch löst sich der Mg2+ -Block aus dem Ionenkanal des NMDA-Rezeptors, in der Folge können NMDARezeptor-vermittelte Ionenströme fließen.

1. Cull-Candy S et al. (2001) NMDA receptor subunits: diversity, development and disease. Curr Opin Neurobiol 11: 327-335.
2. Dingledine R et al. (1999) The glutamate receptor ion channels. Pharmacol Rev 51: 7-61.
3. Hardingham GE et al. (2003) The Yin and Yang of NMDA receptor signalling. Trends Neurosci 26: 81-9.
4. Mayer ML et al. (1984) Voltage-dependent block by Mg2+ of NMDA responses in spinal cord neurones. Nature 309: 261-263.
5. Monaghan D T et al. (1989) The excitatory amino acid receptors: their classes, pharmacology, and distinct properties in the function of the central nervous system. Annu Rev Pharmacol Toxicol 29: 365-402.
6. Nowak L et al. (1984) Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature 307: 462-465.