NLRC4-Inflammasom

Inflammasome sind Instrumente des angeborenen Immunsystems, die für die Aktivierung von Entzündungsreaktionen verantwortlich sind. Inflammasome sind zytosolische (intrazelluläre) Multi-Proteinkomplexe (Martinon F et al. 2002), die vorwiegend in Immunzellen, so in dendritischen Zellen und Makrophagen, aber auch in Epithelien  der Haut und der Schleimhäute (Darm- Harnblasenepithelien) vorkommen. Die Aktivierung des Inflammasoms fördert die proteolytische Spaltung, Reifung und Sekretion der proinflammatorischen Zytokine Interleukin 1β (IL-1β) und Interleukin 18 (IL-18) sowie die Spaltung von Gasdermin D. Das aus der Gasdermin-D-Spaltung resultierende N-terminale Fragment, löst eine entzündungsfördernde Form des programmierten Zelltods der Pyroptose aus und ist für die Sekretion der reifen Zytokine verantwortlich, vermutlich durch die Bildung von Poren in der Plasmamembran (Broz P et al. 2016). Darüber hinaus können Inflammasome auch eine besondere Form des programmierten Zelltods, die PANOptose auslösen, die wesentliche Merkmale von Apoptose, Pyroptose und Nekroptose aufweist (Zhuang L et al.2023).

Die Aktivierung von Inflammasomen wird durch verschiedene Arten von zytosolischen Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) ausgelöst, die entweder von Mikroben stammen (pathogen-assoziierte molekulare Muster/PAMPs) oder von der Wirtszelle selbst erzeugt wurden (schädigungsassoziierte molekulare Muster/DAMPs). Zu den an Inflammasomen beteiligten Mustererkennungsrezeptoren gehören sog. NLRs (nucleotide-binding oligomerization domain and leucine-rich repeat-containing receptors) sowie AIM2 (absent in melanoma 2), IFI16 (IFN-inducible protein 16) und Pyrin (Broz P et al. 2016).

Über ihre Caspase-Aktivierungs- und Rekrutierungsdomäne (CARD) oder über die Pyrin-Domäne (PYD) interagieren die Inflammasom-Rezeptoren mit dem Adaptorprotein ASC, das dann über seine CARD-Domäne Caspase-1 durch proteolytische Spaltung aktiviert (Broz P et al. 2016). Die aktivierte Caspase-1 spaltet schließlich die unreifen pro-inflammatorischen Zytokine pro-IL-1beta und pro-IL-18 sowie Gasdermin D in ihre aktiven Endstufen. V.a. IL 1beta  und IL 18 sind für die Entzündungssignalisierung bzw. den pyroptotischen Zelltod verantwortlich.

Neben diesen s.g. kanonischen Inflammasomen wurden auch nicht-kanonische Inflammasom-Komplexe beschrieben, die unabhängig von Caspase-1 wirken. Tierexperimentell können nicht-kanonische Inflammasome durch direkte Erkennung von zytosolischem bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) aktiviert werden. In menschlichen Zellen sind die entsprechenden Caspasen des nicht-kanonischen Inflammasoms die Caspase 4 und die Caspase 5 (Broz P et al. 2016).

Bisher wurden Inflammasome v.a. in professionellen Immunzellen des angeborenen Immunsystems, wie Makrophagen und Neutrophilen nachgewiesen. Inzwischen weisss man jedoch, dass Inflammasom-Komponenten in epithelialen Barrieregeweben exprimiert werden (Winsor N et al. 2019). Im Falle einer Dysregulation der Inflammasom-Aktivierung kann dies zu erheblichen Störungen der angeborenen Immunität führen, zu chronischen Entzündungszuständen, Tumorbildungen, Stoffwechsel- und neurodegenerativen Erkrankungen (Ippagunta SK et al. 2011).

NLRC4 ist die Untergruppe der NLRC-Familie, die ein Inflammasom bildet, und enthält neben NOD und LRR nur eine CARD-Domäne, die es zur direkten Rekrutierung des Adapterproteins ASC oder Pro-Caspase-1 verwendet. Das NAIP/NLRC4-Inflammasom ist an der Wirtsabwehr beteiligt (Liu L et al. 2014). Beim Menschen werden NAIPs durch Bindung an die bakteriellen PAMPs im Zytosol aktiviert, die von den Nadelkomponenten (NAIP1) des bakteriellen Typ-3-Sekretionssystems von Flagellen bereitgestellt werden. Nach der Ligandenbindung interagieren NAIPs mit NLRC4, um den Zusammenbau des NAIP/NLRC4-Inflammasoms zu initiieren, das dann Pro-Caspase-1 über seine CARD-Domäne rekrutiert und aktiviert. Das NAIP/NLRC4-Inflammasom ist das am besten beschriebene epitheliale Inflammasom und spielt eine wichtige Rolle bei der Einschränkung intraepithelialer Bakterienpopulationen in frühen Stadien einer enterobakteriellen Infektion, z. Salmonellen und Citrobacter rodentium (Sellin ME et al. 2015: Sellin ME et al. 2018). Intrazelluläre Bakterien lösen die Aktivierung des Inflammasoms aus, was zu einer gezielten Ausstoßung infizierter Epithelzellen aus dem Epithel führt, um die Bakterienlast zu reduzieren.

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