Neutrophil Extracellular Traps

Neutrophile extrazelluläre Fallen „ neutrophil extracellular traps - NETs" wurden erstmals im Jahre 2004 durch Volker Brinkmann am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie beschrieben (Brinkmann V et al. 2004). Evolutionär ist dieser molekulare Reaktionsmechanismus angelegt um eindringende Krankheitserreger abzutöten bzw. um deren Ausbreitung zu begrenzen und die Integrität und Funktionalität von Geweben zu bewahren. 

Neutrophil Extracellular Traps, kurz NETs, sind Netzwerke aus zellfreier DNA und Proteinen, die von aktivierten neutrophiler Granulozyten ausgeworfen werden. Sie sind geeignet Erreger einzufangen diese mit antimikrobiellen Proteinen wie Elastase, Cathepsin G zu attackieren und gleichzeitig das Immunsystem zu aktivieren. Mittels NETs attackieren Granulozyten pathogene Mikroorganismen. Der Prozess der Aktivierung und Freisetzung von NETs wird abgekürzt als NETose bezeichnet.

Neutrophile Granulozynte sind Zellen des angeborenen Immunsystems. Dringen Erreger in unseren Körper ein, können neutrophile Granulozyten sie identifizieren und unschädlich machen. Dafür verfügen "Neutrophile" über verschiedene Abwehrmechanismen – sie können Erreger aufnehmen und verdauen oder antimikrobielle Gifte ausschütten. Die sogenannten "Neutrophil Extracellular Traps", kurz NETs, bilden einen dritten Abwehrmechanismus: Kommen Neutrophile mit Erregern in Kontakt, können sie ihre Zell- und Kernmembran auflösen und netzartige DNA-Strukturen "auswerfen". An diesen DNA-Netzstrukuren (DNA-Fallen/Traps) bleiben die Erreger kleben und werden durch die gleichzeitige Ausschüttung von antimikrobiellen Substanzen abgetötet.

Die dabei zurückbleibende bakterielle DNA wird abschließend von Makrophagen entsorgt. Diese nehmen die DNA-Reste in ihrem Phagosom auf, einem abgeschlossenen Zellkompartiment, das Zellreste verdauen kann. Offenbar jedoch werden auch NETs ins Zellinnere verlagert. Hier werden sie von CGAS erkannt, einer zyklischen GMP-AMP-Synthase (Apel F et al.). Über diese Reaktivität wird  die Produktion von Typ I Interferonen angestoßen, das Immunsystem aktiviert wodruch weitere Immunzellen rekrutiert werden.

Bemerkung: Nicht nur bakterielle DNA sondern auch IgA- und IgG-Immunkomplexe sind starke Auslöser für die Bildung von NETs. So exprimieren neutrophile Granuloyzten IgA- und IgG-spezifische Fc-Rezeptoren (FcRs) und reagieren daher auf komplexiertes IgA und IgG (Aleyd E et al. 2014). Während die Stimulierung von neutrophilen Granuloyzten mit IgA-Komplexen die Bildung von NETs stark induziert, erhöht komplexiertes IgG die Anzahl der NETs nur geringfügig. IgA könnte somit die wichtigste treibende Kraft bei der (Auto-)Immunkomplex-vermittelten NETose sein (Gimpel AK et al. 2022).

NETs spielen eine pathophysiologische Rolle bei der IgA-Vaskulitis. NETs gelangen nachweislich bei der IgA-Vaskulitis in die Zirkulation und spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivität der Erkrankung. Hierbei korrelieren die zirkulierenden Mengen an NETs stark mit dem Schweregrad der Vaskulitis (Chen XQ et al. 2021). Die durch die Aktivierung de IgA-Fc-Rezeptorsvon (FcaRI) freigesetzten NETs können zu einer erhöhten TNF-alpha-Produktion. Gegenteiliges wird mit der Blockierung des IgA-Fc-Rezeptors erreicht (Aleyd E et al. 2014). Die Blockade hemmt die Phagozytose und die Bildung von NETs.

1. Aleyd E et al. (2014) IgA Enhances NETosis and Release of Neutrophil Extracellular Traps by Polymorphonuclear Cells via Fcalpha Receptor I. J Immunol 192:2374–2383).
2. Brinkmann V et al. (2004) Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria. Science 303:1532–1535.
3. Chen XQ et al. (2021) The Involvement of Neutrophil Extracellular Traps in Disease Activity Associated With IgA Vasculitis. Front Immunol 12:668974.  
4. Dömer D et al. (2021) Neutrophil extracellular traps activate proinflammatory functions of human neutrophils. Original research. Front Immunol doi: 10.3389/fimmu.2021.636954.
5. Gimpel AK et al. (2022) IgA Complexes Induce Neutrophil Extracellular Trap Formation More Potently Than IgG Complexes. Front Immunol 12:761816.
6. Granger V et al. (2019) Neutrophil Extracellular Traps in Autoimmunity and Allergy: Immune Complexes at Work. Front Immunol 10:2824.
7. Lipka S et al. (2023) Increased levels of immature and activated low density granulocytes and altered degradation of neutrophil extracellular traps in granulomatosis with polyangiitis. PLoS One 18:e0282919.
8. Muñoz LE et al.: Neutrophil Extracellular Traps Initiate Gallstone Formation. Imunity August 15, 2019 DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.07.002
9. Mulay SR et al. (2020) Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps Regulate Immune Responses in Health and Disease. Cells 9:2130–2133.
10. Mutua V et al. (2021) A review of neutrophil extracellular traps (NETs) in disease: potential anti-NETs therapeutics. Clinic Rev Allerg Immunol 61:194–211.
11. Pillay J et al. (20210) In vivo labeling with 2H2O reveals a human neutrophil lifespan of 5.4 days. Blood 116:625–627.