Neuroborreliose

Die Neuroborreliose ist Folge einer disseminierten (systemischen) Infektion mit Borrelia burgdorferi unter Beteiligung des Nervensystems. In diesem Zusammenhang ist wichtig, dass etwa 50 % der Zeckenstiche unbemerkt bleiben! Nur ca. 60- 70 % der Infizierten entwickeln ein für die Erkrankung typisches Frühsymptom, das Erythema migrans!

Borrelia burgdorferi weist eine große Zahl immunologisch relevanter Antigene (s.u. Borrelien-Antigene) auf, die stadienabhängig mit unterschiedlicher Sensitivität nachweisbar sind und z.T. eine unterschiedliche Spezifität aufweisen. Ihre Kenntnis ist für die Interpretation der serologischen Testergebnisse von Bedeutung.

frühe Immunantwort (vor allem IgM)  

• Flagellenprotein (Flagellin, p41)
• OspC (mit äußerer Membran assoziiert)
• VlsE

späte Immunantwort (vor allem IgG)

• p83/100, p58, p43, p39, p30, p21, DbpA (Osp17) und p14 (insgesamt reaktiv mit ca. 80% der Seren
• VlsE (in mehr als 90% der Seren nachweisbar)

Frühe Neuroborreliose

• Lymphozytäre Menigitis: bei Kindern - Häufigkeit ca. 30%- häufiger als bei Erwachsenen Häufigkeit 4–5%. Kopfschmerzen, Meningismus, Lichtscheu, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, emotionale Labilität; selten chronischer Verlauf.
• Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom (Meningoradikuloneuritis): Das Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom, auch Meningoradikuloneuritis oder Bannwarth-Syndrom genannt, ist nach dem Erythema migrans die häufigste Manifestation einer akuten Lyme-Borreliose bei Erwachsenen in Europa.  Die Symptome der Radikulitis entwickeln sich im Mittel 4–6 Wochen (maximal 1–18) nach dem Zeckenstich bzw. nach dem Erythema migrans. Dabei treten zuerst segmentale Schmerzen auf, die nachts verstärkt sind und deren Lokalisation wechseln kann. Initial sind die Schmerzen oft in der Extremität lokalisiert, in der vorher der Zeckenstich oder das Erythema migrans beobachtet wurde. Die Schmerzen haben einen brennenden, bohrenden, beißenden oder reißenden Charakter und sprechen nur gering auf herkömmliche Analgetika an. Oft erreichen sie ein Maximum innerhalb weniger Stunden oder Tage.
• Hirnnervenparesen Wochen bis Monate nach Infektion (Zeckenstich!): Bei drei Vierteln der Patienten entwickeln sich nach 1–4 Wochen neurologische Ausfälle, Paresen häufiger als Sensibilitätsstörungen. Bei etwa 60% der Patienten mit Bannwarth-Syndrom findet man Hirnnervenausfälle. Mit Ausnahme des N. olfactorius können alle Hirnnerven beteiligt sein. In über 80% der Fälle mit Hirnnervenbeteiligung ist der N. facialis betroffen wobei häufig eine bilaterale Manifestation (ca. 1/3 der Fälle) beschrieben wird  Der Geschmackssinn kann verschont bleiben. Bei unilateralem Auftreten kann die Abgrenzung gegen eine idiopathische Fazialisparese Schwierigkeiten bereiten; zum Teil finden sich aber Symptome oder anamnestische Angaben (z. B. Erythema migrans, radikuläre Schmerzen), die einen Hinweis auf eine Neuroborreliose geben. Die Liquordiagnostik kann hier Klarheit bringen. Unabhängig von der Ausprägung der Fazialisparese wird eine vollständige Rückbildung in den meisten Fällen innerhalb von 1–2 Monaten beobachtet. Residuen oder Defektheilungen mit Fazialissynkinesien (pathologische Mitbewegungen) werden bei etwa 5–10% der Patienten gesehen. Ferner können im Rahmen der Neuroborreliose der N. abducens und sehr selten der N.vestibulocochlearis, der N. opticus (Optikusneuritis, Papillenödem), die Okulomotorik (Nn. III, IV), der N. trigeminus und die kaudalen Hirnnerven (Nn. IX–XII) betroffen sein.

Späte Neuroborreliose:

• Polyneuropathie/Polyneuritis: Eine Polyneuropathie/Polyneuritis als Ausdruck einer Borrelieninfektion wird bei europäischen Patienten meist in Assoziation mit einer Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) in einer Häufigkeit von 48–64% gesehen. Isolierte Polyneuropathien/Polyneuritiden ohne weitere eindeutige Symptome der Lyme-Borreliose wurden bei 39–52% amerikanischer Patienten mit Lyme-Borreliose beschrieben.
• ZNS-Beteiligungen: Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems findet sich mit ca. 4% selten im Rahmen einer Neuroborreliose. Diese beginnt häufig schleichend und verläuft oft chronisch. 
  • Myelitis: Die Symptome sind sehr vielgestaltig. Die häufigste Manifestation ist eine Myelitis mit spastisch-ataktischem Gang und Blasenstörung. Die Symptomatik kann sich über Tage oder mehrere Monate entwickeln. Bei einem Teil der Patienten kommt es zu einer schweren Tetra- oder Paraparese. Bei etwa 60% der Patienten mit Myelitis finden sich zusätzliche Zeichen einer Enzephalitis und bei rund 40% eine Hirnnervenbeteiligung. 
  • Enzephalitis: Die Enzephalitis weist keine klinischen Charakteristika auf, die für den Erreger spezifisch wären. Im Rahmen der Enzephalitis kann es zu psychiatrischen Krankheitsbildern oder hirnorganischen Psychosyndromen kommen. So wurden Fälle mit akuter Psychose (Csaszar T et al. 1994) oder Tourette-Syndrom berichtet.
• Vaskuläre Symptome: In sehr seltenen Fällen können die zerebralen Symptome (z.B. Schlaganfälle) durch eine borrelieninduzierte Vaskulitis verursacht werden.
• Myositis: Eine weitere sehr seltene Manifestation der Lyme-Borreliose ist die Myositis, über die lediglich Einzelfallberichte vorliegen.

Entzündliche Liquorveränderungen (Pleozytose, Blutliquorschrankenstörung sowieintrathekale Immunglobulinsynthese) sind bei jeder Neuroborreliose zu erwarten (mögliche Ausnahmen: ganz frühes Krankheitsstadium oder distal symmetrische Polyneuropathie). Der Liquor zeigt typischerweise eine lymphozytäre Pleozytose mit Plasmazellen, aktivierten Lymphozyten und eine deutliche Erhöhung des Gesamteiweißes bzw. des Albuminquotienten (Schrankenstörung) (Djukic M et al. 2011). Die Zellzahl liegt im Mittel zwischen 170 und 220/µl bis zu 1100 Zellen/µl.

Intrathekale Antikörpersynthese: Mittels des Nachweises der borrelienspezifischen intrathekalen Antikörpersynthese (positiver borrelienspezifischer Antikörper-Index [AI]) in Verbindung mit entzündlichen Liquorveränderungen lässt sich die klinische Verdachtsdiagnose einer Neuroborreliose bestätigen. Die borrelienspezifische intrathekale Antikörpersynthese beginnt etwa ab der 2. Krankheitswoche und ist nach 6–8 Wochen bei über 99% der Patienten nachweisbar. Ein borrelienspezifischer AI ohne begleitende entzündliche Liquorveränderungen kann gegebenenfalls nach ausgeheilter Neuroborreliose über Jahre positiv bleiben.

Serodiagnostik, Antikörpernachweis: Bei einer frühen Lyme-Borreliose finden sich borrelienspezifische IgM-Antikörper ab der 3.Woche p.i. und IgG-Antikörper ab der 6. Woche p.i. Durch den Einsatz des VlsE- bzw. des C6-Peptids als Testantigen lassen sich IgG-Antikörper allerdings mittlerweile oft ähnlich früh wie IgM-Antikörper nachweisen.

Bei den Spätmanifestationen der Lyme-Borrelisoe finden sich i.d.R. hohe IgG- Antikörperkonzentrationen. Nicht immer folgt die detektierbare humorale Immunantwort dem von anderen Infektionskrankheiten gewohnten Ablauf: So kann bei der frühen lokalisierten Manifestation (Erythema migrans) die messbare Antikörperantwort (noch) fehlen, oder es kann, beispielsweise bei Reinfektionen, die messbare IgM-Antwort ganz ausbleiben. Auch kann es im Rahmen einer sehr frühen antibiotischen Behandlung zur Unterbindung einer messbaren humoralen Immunreaktion kommen. Andererseits weist der positive Befund borrelienspezifischer IgM- und/oder IgG-Antikörper allein keine Erkrankung mit Borrelia burgdorferi nach, da Borrelieninfektionen mit asymptomatischer Serokonversion vorkommen undüber Jahre anhaltende erhöhte IgG- und IgM-Antikörpertiter (in Serum und/oder Liquor) nach ausreichend behandelter Borreliose bei gesunden Personen keine Seltenheit darstellen. Daraus folgt, dass die Borrelienserologie nicht zur Kontrolle der antibiotischen Therapie derLyme-Borreliose geeignet ist und daher nicht empfohlen wird.

Chemokin CXCL13: Das Chemokin CXCL13 steigt bei nahezu allen Patienten mit akuter Neuroborreliose im Liquor deutlich an, noch bevor eine spezifische Antikörperantwort generiert wird. Unmittelbar nach Beginn der Antibiotikagabe fällt der Chemokinspiegel sehr rasch wieder ab, noch lange bevor sich die Liquorpleozytose zurückbildet. versch. Studien an Patienten mit vermuteter Neuroborreliose ergaben Sensitivitäten/Spezifitäten von 100%/99% sowie positiv bzw. negativ prädiktive Werte von 88% und100%, so dass der Parameter bei unklaren Fällen einer sehr frühen Neuroborreliose hilfreich sein kann (Lintner H et al. (2020) Sensitivity and specificity of cerebrospinal fluid CXCL13 for diagnosing Lyme neuroborreliosis - a study on 1410 patients and review of the literature. J Neurol Sci 414:116843. Zu berücksichtigen ist, dass der CXCL13-Wert nicht spezifisch für die Neuroborreliose ist; so wurden erhöhte Liquor-Werte auch bei Neurolues, tuberkulöser Meningitis und ZNS-Lymphomen gefunden.

Der Verdacht auf eine Neuroborreliose ergibt sich aufgrund typischer klinischer Symptome und wird anschließend durch Laboruntersuchungen (Serum- und Liquoruntersuchung) gestützt werden (Fingerle V et al. 2008).

Frühe Neuroborreliose: Doxycyclin 2x100mg/Tag oder Beta-Laktam-Antibiotikum für 21 Tage.

Späte Neuroborreliose: Doxycyclin 2x100mg/Tag oder Beta-Laktam-Antibiotikum für 28-30 Tage. Schwerer Verlauf: Ceftriaxon 2g/Tag i.v.. Dauer: 2-3 Wochen. 

Immunisierung: Kein Impfstoff vorhanden

Vollständige Heilung bei suffizienter Therapie. Letalität gering!   

1. Csaszar T et al. (1994) Differential diagnostic problems in Lyme disease (Borrelia infection resulting in acute exogenous psychosis). Orv Hetil 135: 2269-2271.
2. Dersch R et al. (2015) Quality of life, fatigue, depression and cognitive impairment in Lyme neuroborreliosis. JNeurol 262: 2572-2577
3. Dersch R et al. (2016) Prevalence and spectrum of residual symptoms in Lyme neuroborreliosis after pharmacological treatment: a systematic review. JNeurol 263: 17-24).
4. Djukic M et al. (2011) The diagnostic spectrum in patients with suspected chronic Lyme neuroborreliosis – the experience from one year of a university hospital's Lyme neuroborreliosis outpatients clinic Eur J Neurol 18:547-555.)
5. Fingerle V et al. (2008) Epidemiological aspects and molecular characterization of Borrelia burgdorferi s.l. from southern Germany with special respect to the new species Borrelia spielmanii sp. nov. Int J Med Microbiol298: 279-290.
6. Lintner H et al. (2020) Sensitivity and specificity of cerebrospinal fluid CXCL13 for diagnosing Lyme neuroborreliosis - a study on 1410 patients and review of the literature. J Neurol Sci 414:116843.