Nephropathie, ischämische

Bereits im Jahre 1842 beschrieb Christian Johann Doppler den nach ihm benannten Doppler- Effekt (Katsi 2013).  Harry Goldblatt wies 1934 durch eine Untersuchung an Hunden als Erster den Zusammenhang zwischen einer Gefäßeinengung der Nierenarterien und dem konsekutiven Anstieg des Blutdrucks nach. Es dauerte aber noch Jahrzehnte, bis chirurgisch und später interventionell Stenosen der Nierenarterien behandelt wurden (Prischl 2017).

Rademacher et al. konnten 2001 erstmals Kriterien festlegen, bei denen Patienten mit  Nierenarterienstenose nicht von einer interventionellen Therapie profitieren. Eine Intervention zeigte hinsichtlich der Blutdruckverbesserung einen positiven prädiktiven Wert von 94 % und einen negativen prädiktiven Wert von 97 % bei einem Widerstandsindex von ≥0,8. Hinsichtlich der Verbesserung der Nierenfunktion lag der prädiktive Wert je nach Ausgangswert der Kreatininclearance zwischen 71 – 82 %. Im Umkehrschluss ergibt sich somit, dass ein hoher Widerstandsindex von ≥ 80 hinsichtlich des Erfolges einer Intervention prognostisch ungünstig ist (Sturm 2008 / Prischl 2017).

Unter einer ischämischen Nephropathie versteht man den Folgeschaden einer Nierenarterienstenose (NAST [Lenz 2015]).

Die NAST kann zu unterschiedlichen klinischen Symptomen führen: Bei einer hämodynamisch wirksamen uni- oder bilateralen NAST kommt es zu einer renovaskulären Hypertonie. Ist dadurch zusätzlich auch noch die Nierenfunktion eingeschränkt, so spricht man von einer ischämischen Nephropathie (Herold 2021).

Man differenziert ätiologisch bei der Nierenarterienstenose zwischen einer fibromuskulären Dysplasie und einerarteriosklerotischen Stenose (ANAST =  ARSS = artherosclerotic renal artery stenosis [Prischl 2017]).

Die arteriosklerotisch bedingte Nierenarterienstenose (ANAST) tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf und bevorzugt das höhere Lebensalter. Die Inzidenz liegt bei Hypertonikern generell bei 1 %, bei Patienten > 65 Jahre bereits bei ca. 7% (Herold 2021). Ein entscheidender Risikofaktor sind das Rauchen und eine bestehende Diabetes mellitus Typ 2- Erkrankung (Mehnert 2003).

Die durch eine renale fibromuskuläre Stenose bedingte Nephropathie - definiert als eine idiopathische, nicht- atherosklerotische, segmentale Erkrankung im Bereich der Muskelzellen der Arterienwand (Prischl 2017) - findet sich häufiger bei Frauen als bei Männern. Sie bevorzugt ein jüngeres Lebensalter, d. h. die 3. bzw. 4. Lebensdekade (Hoyer 2015) und tritt bei 60 % bilateral auf (Herold 2021). Bei ca. 10 % der Patienten findet sich eine familiäre Häufung der Erkrankung (Hoyer 2015).

Bei Patienten > 50 Jahre wird eine chronische Niereninsuffizienz in 5 % - 20 % durch eine ischämische Nephropathie verursacht (Blum 2018).

Sie ist außerdem die häufigste vaskuläre Ursache für eine beidseitige Nierenverkleinerung (Seitz 2008).

Ätiologisch gesehen werden 75 % (Herold 2021) der ischämischen Nephropathien durch arteriosklerotische Veränderungen der Nierenarterien (Geiger 2003) oder der ostiumnahen Aorta verursacht (Lenz 2015). Bevor eine Stenosierung der Nierenarterie hämodynamisch relevant werden kann, muss allerdings ein Stenosegrad von wenigstens 65 % - 70 % bestehen (Herold 2021).

An zweiter Stelle steht ätiologisch die bei ca. 25 % auftretende fibromuskuläre Dysplasie (Herold 2021). Die Stenosen liegen hierbei nicht abgangsnah, sondern häufig mittig oder distal der Nierenarterie. Nicht selten sind auch weitere Arterien betroffen wie z. B.:

• A. carotis
• intrazerebrale Arterien (Hoyer 2015).

Nur selten finden sich andere Ursachen wie z. B. Aneurysma der A. renalis, Panarteriitis nodosa, Takayasu- Arteriitis(Herold 2021).

Meistens entwickelt sich die ANAST sekundär auf dem Boden einer primären Hypertonie. Mitunter entsteht sie aber auch durch andere arteriosklerotische Risikofaktoren. 

Die Lumeneinengung der Nierenarterienstenose von 60 % oder mehr führt zu einer Aktivierung des Renin- Angiotensin- Aldosteron- Systems, auch bekannt als sog. „Goldblatt- Effekt“. Dieser bewirkt eine renovaskuläre Hypertonie (s. a. „Definition“), die wiederum zu einer Schädigung der Niere führen kann (Herold 2021).

Durch arteriosklerotische Umbauprozesse im Bereich der Gefäßwände der Nierenarterien und später auch der distalen Arterien und Arteriolen kommt es zu einer ischämischen renalen Schädigung. Letztere bewirkt eine kortikale Narbenbildung mit konsekutiver Schrumpfung der betroffenen Niere (Hoyer 2015).

Intrarenal tritt bei der ischämischen Nephropathie durch die persistierende arterielle Minderperfusion eine chronisch ischämischen Gewebeschädigung auf, durch die sich eine Glomerulosklerose, eine tubulointerstitielle Fibrose und eine tubuläre Atrophie entwickeln können. Ursache dieser Veränderungen sind:

• Zytokinproduktion
• oxidativer Stress
• profibrotische bzw. prosklerosierende Effekte von Aldosteron und Angiotensin II (Hoyer 2015)

Bei der ischämischen Nephropathie mit progredienter Lumeneinengung kann es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion im Sinne einer chronischen Niereninsuffizienz kommen - auch als „Chronic Kidney Disease“ (CKD) bezeichnet. 

Das Auftreten eines Niereninfarktes ist bei einem sich allmählich entwickelnden kompletten Verschluss nur selten, da die Gefäße der Nierenkapsel nutritiv ausreichend sind (Geiger 2003).

Die Patienten zeigen in den ersten Stadien der CKD keine oder nur unspezifische Symptome wie z. B.:

• Leistungsschwäche
• Müdigkeit (Kuhlmann 2015)

Bei fortgeschrittener CKD bestehen dann:

• Ödeme
• Atemnot (durch Pleura- oder Perikardergüsse)
• Appetitlosigkeit
• Juckreiz
• Konzentrationsschwäche
• Knochenschmerzen (Kuhlmann 2015)
• Polyneuropathie (betrifft vorwiegend die sensiblen Nerven, motorische Nerven sind erst bei schwerer Urämie betroffen) (Woolliscroft 2013)

Die einseitige Stenosierung der Nierenarterie hingegen verursacht meistens keinerlei Symptome (Geiger 2003).

Hinweise auf eine ischämische Nephropathie können sein (Geiger 2003):

- arterielle Hypertonie vor dem 25. Lebensjahr  oder nach dem 60. Lebensjahr

- Proteinurie mit blandem Urinsediment

- Diabetes mellitus Typ 2 Erkrankung

- rezidivierendes Lungenödem

- hypertensive Endorganschädigungen wie z. B.:

• periphere Verschlusskrankheit
• zerebrovaskuläre Erkrankungen
• koronare Herzerkrankheit
• hypertensive Retinopathie III - IV

- Hypertonie mit:

• gesicherter Atherosklerose
• Strömungsgeräusch epigastrisch, paraumbilical oder im Bereich der Flanken
• Lungenödem im Rahmen einer hypertensiven Krise sog. „flash pulmonary edema“

• rezidivierendes Lungenödem bei beidseitigen Nierenarterienstenosen sog. „Pickering- Syndrom“ (Oberhuber 2019)
• mehrmalige Phasen einer akuten Herzinsuffizienz
• Nierenschrumpfung (< 8 cm [Oberhuber 2019])
• Größendifferenz der Nieren von > 1,5 cm bei Hypertonikern
• Kreatininanstieg um > 30 % - 50 % unter der Behandlung mit Angiotensin- II- Rezeptorblocker oder ACE- Hemmer
• schwer einzustellende arterielle Hypertonie trotz Einsatz von 3 oder mehr Antihypertensiva
• fehlende zirkadiane Rhythmik bei der 24- Stunden- Blutdruckmessung
• Verschlechterung der Nierenfunktion nach Implantation eines Aorten- Stentgrafts (Prischl 2017)

- Beim plötzlichen Verschluss der Nierenarterie können auftreten:

• starke Flankenschmerzen
• Hämaturie
• Anstieg von LDL im Serum

Die Diagnostik zielt auf den Nachweis einer signifikanten Nierenarterienstenose. Die Invasivität und die Intensität der Diagnostik sollten allerdings in Abhängigkeit von einer etwaigen Indikation zur Angioplastie gestellt werden (Hoyer 2015).

Körperliche Untersuchung: Bei der körperlichen Untersuchung findet sich ein Stenosegeräusch epigastrisch, paraumbilical oder im Bereich der Flanken. Ansonsten ist die körperliche Untersuchung bei einer ischämischen Nephropathie unauffällig (Hoyer 2015). Erstdie späteren Stadien der chronischen Niereninsuffizienz sind mit Auffälligkeiten wie z. B. Unterschenkelödemen, Atemnot etc. verbunden (Näheres s. d.).

Langzeit- Blutdruckmessung: Hierbei zeigt sich eine gestörte zirkadiane Rhythmik mit fehlender Nachtabsenkung als Hinweis auf eine sekundäre Hypertonie, allerdings gleich welcher Ursache (Oberhuber 2019).

Abdomensonographie

• die Nieren sind verkleinert oder zeigen eine Seitendifferenz von > 1,5 cm (Hoyer 2015)
• Oberfläche glatt mit kleinen Einziehungen
• selten treten größere, narbige Einziehungen auf
• Parenchym:
  • Parenchymsaum schmal
  • Echogenität normal bis zunehmend
  • Parenchymdefekte als Hinweis auf abgelaufene Nierenembolien oder Niereninfarkte
• durch arteriosklerotisch veränderte Nierengefäße:
  • im Parenchym und im Hilusbereich kleine Echos mit Schallabschwächung bzw. - Schallauslöschung
  • Gefäße bisweilen pulsierend und doppelkonturig (Seitz 2008)

Farbkodierte Duplexsonographie (FKDS): Die farbkodierte Duplexsonographie ist das beste Screeningverfahren bei V. a. eine Nierenarterienstenose (Herold 2021). Die Sensitivität liegt bei 85 % und die Spezifität bei 92 % (Prischl 2017). Pathologisch sind Werte von:

• intrarenaler Widerstandsindex (RI) < 0,5
• Seitendifferenz des RI > 5
• V_max A. renalis ≥ 2 m/s

Das Ergebnis bei der farbkodierten Duplexsonographie ist von der Erfahrung des Untersuchers abhängig (Herold 2021). Insbesondere bei V. a. einseitige Prozesse der Niere ist diese Untersuchung unverzichtbar (Geiger 2003).

MR- Angiographie: Die MRT- Angiographie ist hinsichtlich der Diagnostik die 2. Wahl. Der Vorteil besteht darin, dass die Untersuchung nicht invasiv ist. Der Nachteil stellt eine Überschätzung des Stenosegrades dar (Hoyer 2015). Die Sensitivität liegt bei 100 % und die Spezifität bei 96 % (Prischl 2017). Die MR- Angiographie ist ab einer GFR< 30 ml / min mit Gadolinium kontraindiziert, da ansonsten die Gefahr einer nephrogenen systemischen Fibrose besteht (Herold 2021).

Spiral- CT: Hierbei besteht bei Verwendung eines potentiell nephrotoxischen Kontrastmittels ab einer GFR < 30 ml / min eine relative Kontraindikation. Zusätzlich ist die Strahlenbelastung recht hoch (Herold 2021). Die Sensitivität des Spiral- CTs liegt bei 93 % und die Spezifität bei 81 % (Prischl 2017).

Intraarterielle digitale Subtraktionsangiographie (i.a.- DSA): Zur Diagnosesicherung stellt die i.a.- DSA den Goldstandard dar. Sie sollte aber nur dann erfolgen, wenn der Patient mit einer eventuellen PTA einverstanden ist und die Möglichkeit zur Ballonkatheterdilatation besteht. Bei der Untersuchung kann eine hämodynamisch relevante Stenose ab einem systolisch transtenotischem Druckgradienten von > 10 – 15 % abgeschätzt werden (Herold 2021).

Captopril gestützte Nierenszintigraphie: Sie stellt eine etablierte Untersuchung der funktionellen Relevanz einer Stenose dar und ist beweisend für eine renovaskuläre Hypertonie. Ein positives Testergebnis stellt einen positiv prädiktiven Wert für die Vorhersage einer Verbesserung des Blutdrucks nach Intervention dar. Mit eingeschränkter Nierenfunktion nimmt hierbei allerdings die Sensitivität ab (Oberhuber 2019).

NICHT mehr empfohlen werden als Screeninguntersuchung einer ischämischen Nephropathie folgende Untersuchungen:

• selektive Nierenvenen- Renin- Bestimmung
• Captopril- Radionucleid- Szintigraphie (die Sensitivität liegt bei > 90 % und die Spezifität bei > 90 % (Prischl 2017).
• Captopril- Test
• Plasmareninaktivität (die Sensitivität liegt bei 75 - 100 % und die Spezifität bei 60 95 % (Prischl 2017) (Oberhuber 2019)

Bei einer ischämischen Nephropathie können vorhanden sein:

• Proteinurie mit blandem Urinsediment (Geiger 2003)
• Kreatininanstieg (Herold 2021)
• Hämaturie
• Anstieg von LDL im Serum (Geiger 2003)
• eGFR erniedrigt (Hoyer 2015)
• Anstieg von Cystatin (zuverlässig bei frühen Stadien der Niereninsuffizienz)
• Bestimmung des Grades einer Albuminurie durch den Quotienten Albumin / Kreatinin (Oberhuber 2019) 

Histologisch zeigt sich bei der arteriosklerotisch bedingten ischämischen Nephropathie eine fokale Glomerulosklerose. Allerdings ist eine Biopsie aus diagnostischen Gründen nur selten erforderlich (Geiger 2003).

Bei der fibromuskulären Dysplasie kommt es im Bereich der Media der Nierenarterie zu einer vermehrten Ablagerung von Kollagenfasern plus Desintegration elastischer Fasern. Die Intima ist nur selten von diesen Veränderungen betroffen. Mitunter findet sich außerdem eine mediale Hyperplasie der glatten Gefäßmuskulatur (Hoyer 2015).

Bei der fibromuskulären Dysplasie sollten differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden:

• Marfan- Syndrom
• Alport- Syndrom
• Ehlers- Danloss- Syndrom

(Hoyer 2015)

• plötzlicher Verschluss der Nierenarterie durch Dissektion (selten auftretend) (Geiger 2003)
• Cholesterinembolie
• Dissektion der Intima
• Verschlechterung der Nierenfunktion durch Kontrastmittel
• Re- Stenosierung (tritt bei > 30 % der Patienten mit arteriosklerotischer Stenose auf) (Herold 2021)

Es gibt für die ischämische Nephropathie keine spezifische Behandlung (Hoyer 2015). In früheren Jahren wurden hierbei interventionelle Maßnahmen vermehrt eingesetzt: im Jahre 1996 waren es noch 7.660 Interventionen, im Jahr 2000 bereits 18.520 und im Jahre 2005 schätzungsweise um die 35.000. Drei große Studien STAR (2009), ASTRAL (2009) und CORAL (2014) mit einer langen Rekrutierungszeit von 5 – 7 Jahren zeigten, dass eine Stentimplantation beträchtliche Risiken, aber keinen signifikanten Nutzen brachte. Daraufhin gingen die Eingriffe zur Revaskularisierung um bis zu 75 % zurück (Pischl 2017).

Patienten mit hohem Alter, einem RI- Wert > 0,8 und hoher Komorbidität sollten konservativ behandelt werden. Hierbei stehen verschiedene Antihypertensiva unter Verwendung von ARB oder ACE- Hemmern zur Verfügung (Herold 2021) s. a. „Interne Therapie“.

Die Zielwerte bei der Blutdruckeinstellung liegen bei < 140 / 90 mmHg, aber nicht < 125 / 75 mmHg. Eine Ausnahme besteht bei einer zusätzlichen Albuminurie von > 30 mg / g. Hier sollten die Blutdruckwerte auf  ≤ 130 / 80 mmHg eingestellt werden.

Die Patienten sollten 

• mediterrane Kost zu sich nehmen
• ebenso salzreduzierte Kost von < 5 g / d
• Vermeidung von iatrogenen Nierenschäden durch z. B. Medikamente, Kontrastmittel etc.
• körperliche Aktivität
• Body- Mass- Index < 25 kg / m²
• Nikotinabstinenz
• moderater Alkoholkonsum (Hoyer 2015)

In der 2014 publizierten, 947 Patienten umfassenden und über 5 Jahre dauernden CORAL- Studie hat sich folgende Kombination bei einer arteriosklerotisch bedingten Nierenarterienstenose als sehr effektiv erwiesen:

• RAAS- Blocker z. B. Candesartan 4 – 16 mg / d (Paumgartner 2013) mit oder ohne Hydrochlorothiazid
• Kalziumantagonist z. B. Amlodipin 5 - 10 mg / d (Paumgartner 2013) 
• Statin z. B. Atorvastatin 10 - 80 mg / d (Aktories 2017) 

(Hoyer 2015)

Bei der Behandlung mit Statinen sollte ein LDL- Zielwert von < 70 mg / dl angestrebt werden (Oberhuber 2019).

Die Diabeteseinstellung sollte optimalerweise einen Zielwert von HbA1c < 7,5 % erreichen (Hoyer 2015).

Bei einer unilateralen Nierenarterienstenose wird empfohlen, immer Hemmer des RAS- Systems zu geben (Oberhuber 2019) wie z. B. ACE- Hemmer (z. B. Ramipril 1,25 - 10 mg / d [Paumgartner 2013]), Renin- Inhibitoren (z. B. Aliskiren 150 mg / d [Aktories 2017]), Angiotensin- Rezeptor- Antagonisten ( z. B. Candesartan 4 - 16 mg / d [Paumgartner 2013]). 

(Schwabe 2018) 

Eine chirurgische Behandlung der ischämischen Nephropathie in Form einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA) mit oder ohne Stent ist bei der fibromuskulären Dysplasie indiziert (Herold 2021). 

Kontraindikationen für eine PTA sind:

• Verschlechterung der Nierenfunktion nach Kontrastmittelgabe
• Re- Stenosierung
• Cholesterinembolien
• Intima- Dissektion

(Herold 2021)

Falls sehr rigide Gefäßwandveränderungen vorliegen, kann eine operative Revaskularisation in einem dafür spezialisierten Zentrum angezeigt sein (Hoyer 2015).

Bei einer arteriosklerotisch bedingten NAST von > 70 % ist eine PTA- Stent- Behandlung i. d. R. nicht wirksam (Herold 2021).

Sie kann aber bei bestimmten Indikation einer NAST angezeigt sein, wie z. B. bei:

• therapierefraktärer Hypertonie
• Z. n. hypertoniebedingtem Lungenödem
• rasch fortschreitender Niereninsuffizienz

Patienten mit einem intrarenalen Widerstand von ≥ 0,8 profitieren allerdings meistens nicht mehr von einer Beseitigung der Stenose (Herold 2021).

In einer Studie aus dem Jahre 2014 hat sich gezeigt, dass Patienten mit „Pickering- Syndrom“ (rezidivierendemLungenödem bei beidseitiger Nierenarterienstenose [Oberhuber 2019]) ebenfalls von einer Intervention profitieren (Ritchie 2014).

Prädiktoren, die die Wahrscheinlichkeit auf eine Verbesserung der Blutdruckwerte und / oder der Nierenfunktion nach Beseitigung der Nierenarterienstenose reduzieren, sind:

• männliches Geschlecht
• Alter > 65 Jahre
• Diabetes mellitus
• keine plötzlich aufgetretene arterielle Hypertonie bzw. Blutdruckverschlechterung
• ausgeprägte Arteriosklerose
• Dauer der Hypertonie > 10 Jahre
• Stenosegrad < 70 %
• Nichtraucher
• Proteinurie von > 1 g / d
• GFR < 40 ml / min
• diastolischer Blutdruck < 80 mmHg
• systolischer Blutdruck < 160 mmHg (Oberhuber 2019)

Nach einer Angioplastie bzw. Operation findet sich bei ca. 75 % der Patienten mit fibromuskulärer Stenose eine Blutdrucknormalisierung, bei Patienten mit arteriosklerotischer Stenose sind es lediglich ca. 20 %, da bei ihnen oftmals eine fixierte nephrogene Hypertonie besteht.

Insgesamt gesehen ist die Prognose einer ischämischen Nephropathie ungünstig. Die 5- Jahres- Mortalität beträgt ca. 50 % (Herold 2021).

Die durchschnittliche Überlebenszeit bei Dialysepatienten mit einer Nierenarterienstenose liegt bei 25 – 34 Monaten, die 5- Jahres- Mortalität bei > 80 % (Oberhuber 2019).

Nachsorge

Nach einer perkutanen transluminalen Angioplastie sollten Kontrolluntersuchungen hinsichtlich:

• Blutdruckeinstellung
• Nierenfunktion
• Elektrolyte
• Serumkalium
• Blutbild wegen einer eventuell bestehenden Eosinophilie (als Hinweis auf eine
• Einstellung der antihypertensiven Medikation
• Duplexsonographie

bei der Entlassung, nach 3 und 6 Monaten und anschließend 1 x jährlich erfolgen (Oberhuber 2019).

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