Matrix-Gla-Protein

Das Matrix-Gla-Protein (MGP) ist ein Vitamin-K-abhängiges Protein, das in Knochen und vielen anderen mesenchymalen Zellen synthetisiert wird und auch in glatten Gefäßmuskelzellen (VSMCs) und Chondrozyten stark exprimiert wird. Zahlreiche Studien haben bestätigt, dass MGP als Kalzifizierungshemmer wirkt, obwohl der Wirkmechanismus noch nicht vollständig verstanden ist (Bjørklund G et al. 2020). MGP kommt in vier Formen vor, d. h. vollständig carboxyliert (cMGP), untercarboxyliert, d. h. schwach carboxyliert (ucMGP), phosphoryliert (pMGP) und nicht phosphoryliert (desphospho, dpMGP).

Die Modulation der Gewebekalzifizierung durch MGP wird möglicherweise auf verschiedene Weise reguliert, darunter die direkte Hemmung der Calcium-Phosphat-Präzipitation, die Bildung von Matrixvesikeln (MVs), die Bildung von Apoptosekörperchen (ABs) und die Transdifferenzierung von VSMCs. Die spezifische Wirkung von MGP ist noch nicht eindeutig geklärt, könnte aber mit der funktionellen Hemmung von BMP-2 und BMP-4 zusammenhängen, indem es die Ablagerung von Kalziumkristallen blockiert. Im Gegensatz zu den Gerinnungsfaktoren, die in der Leber carboxyliert werden, werden MGP und Gas-6 im Gefäßsystem selbst carboxyliert. Dieser periphere Carboxylierungsprozess unterscheidet sich von der hepatischen Carboxylierung, doch werden beide durch die Verabreichung von Warfarin gehemmt. Warfarin verhindert die Aktivierung von MGP und Gas-6 und führt bei Tieren zu Gefäßverkalkung. Der Zusammenhang zwischen Warfarin und Gefäßverkalkung beim Menschen ist bisher noch nicht vollständig geklärt (Danziger J 2008).

Derzeit sind ELISA-Methoden verfügbar, mit denen die verschiedenen MGP-Arten nachgewiesen werden können. Die Expression des MGP-Gens kann über verschiedene Mechanismen reguliert werden, die das Potenzial haben, zu genomischen Biomarkern für die Vorhersage des Fortschreitens der Gefäßverkalkung (VC) zu werden. VC ist ein anerkannter Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und tritt besonders häufig bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) auf.

Das im Plasma gemessene ucMGP korreliert direkt mit der Verfügbarkeit von Vitamin K. Das uncarboxylierte Matrix-Gla-Protein dient als sensitiver Risikomarker für kardiovaskuläre Erkrankungen indem es Rückschlüsse auf die physiologische Beschaffenheit der Gefäße zulässt. Es fungiert als ein wichtiger diagnostischer Prädiktor für negative kardiovaskuläre Folgen und Sterblichkeit. Insbesondere bei älteren Menschen die zu Arteriosklerose neigen oder Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, Diabetes mellitus oder unter Behandlung mit Warfarin beziehungsweise Antibiotika empfiehlt sich die Bestimmung des  dp-ucMGP-Spiegels um das Risiko von Gefäßkomplikationen zu beurteilen zu können (Danziger J 2008).

Vitamin-K-abhängige Proteine (VKDPs) müssen carboxyliert werden, um biologisch aktiv zu werden. Obwohl die Gerinnungsfaktoren die bekanntesten VKDPs sind, gibt es viele andere mit wichtigen physiologischen Funktionen. Matrix-Gla-Protein (MGP) und das Growth Arrest Specific Gene 6 (Gas-6) sind zwei besonders wichtige VKDPs. Beide dienen dem Schutz des Gefäßsystems;

1. Bjørklund G et al. (2020) The Role of Matrix Gla Protein (MGP) in Vascular Calcification. Curr Med Chem 27:1647-1660.
2. Borrás T et al. (2015) A Novel Mgp-Cre Knock-In Mouse Reveals an Anticalcification/Antistiffness Candidate Gene in the Trabecular Meshwork and Peripapillary Scleral Region. Invest Ophthalmol Vis Sci 56: 2203–2214.
3. Danziger J (2008) Vitamin K-dependent proteins, warfarin, and vascular calcification. Clin J Am Soc Nephrol 3:1504-1510.
4. Luo G et al. (1997) Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nat 386: 78–81.
5. Schurgers LJ et al. (2007) Post-translational modifications regulate matrix Gla protein function: importance for inhibition of vascular smooth muscle cell calcification. J Thromb Haemost 5:2503-11