LTi-Zellen

LTi-Zellen bilden eine eigenständige Linie in der Familie der „Innaten lymphoiden Zellen“ (ILCs). ILCs  sind eine heterogene Ansammlung von Lymphozyten, die keine Antigenspezifität besitzen (Nicht-T-, Nicht-B-Zellen) und potentiell charakteristische Zytokine von T-Zell-Untergruppen (Th1, Th2, Th17) produzieren. Innate lymphoide Zellen sind sessile Zellen. Sie zirkulieren nicht durch den Blutkreislauf und sind somit dem lokalen Organgewebe zuzurechnen wo sie auch bei Bedarf gebildet werden.

ILCs werden in Gruppe 1 (ILC1s), Gruppe 2 (ILC2s) oder Gruppe 3 (ILC3s) unterteilt (Doherty TA et al. 2019). Sie sind wichtige Akteure des angeborenen Immunsystems und nehmen eine zentrale Aufgaben bei der Abwehr von Infektionserregern wahr sind aber auch assoziiert mit Asthma, allergischer Rhinitis, chronischer Rhinosinusitis, Nahrungsmittelallergien und eosinophiler Ösophagitis (Bartemes KR et al. 2021).

LTi-Zellen, die hauptsächlich im fetalen Stadium entwickelt werden und funktionieren, sowie LTi-like Zellen, die vermutlich im Erwachsenenalter entstehen, werden als eine Untergruppe der Typ-3-ILCs (ILC3s) angesehen, da sie den ILC3-Linien-definierenden Transkriptionsfaktor RORγt exprimieren und wie andere ILC3s ein ILC3-Signatur-Zytokin, IL-22 produzieren und schützende Immunantworten gegen extrazelluläre Bakterien initiieren können. LTi/LTi-like Zellen haben jedoch ein einzigartiges Genexpressionsmuster, und sie entwickeln sich aus einem Vorläufer, der sich vom Vorläufer aller anderen ILCs und dem Vorläufer der konventionellen natürlichen Killerzellen (cNK) unterscheidet. LTi-Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der lymphoiden Organogenese (Zhong C et al. 2018).

Die Entwicklung von organisiertem lymphatischem Gewebe wird als programmierter Prozess beschrieben, der durch die Interaktion zwischen mesenchymalen Lymphgewebe-Organisatorzellen (LTo) und hämatopoetischen Lymphgewebe-Induktorzellen (LTi) gesteuert wird. Wahrscheinlich hängt die Initiierung der Lymphknoten-Entwicklung von einer, durch LTi-Zell-vermittelten Aktivierung lymphatischer Endothelzellen (LECs) ab. Die Einbindung mesenchymaler Stromazellen ist ein nachfolgendes Ereignis. Es konnte gezeigt werden, dass eine pharmakologisch erzwungene Interaktion zwischen LTi-Zellen und LECs die ektopische LN-Bildung fördert (Onder L et al.2017).

Zusätzlich zu ihrer klassischen Funktion in der lymphoiden Organogenese haben LTi/LTi-like Zellen auch spezialisierte Funktionen im Zusammenhang mit dem adaptiven Immunsystem, die ihre Auswirkungen auf die Entwicklung, Aktivierung und Funktion von T- und B-Zellen einschließen. So teilen LTi-Zellen ein pro-inflammatorisches Profil mit Th17-Zellen (Cherrier M et al.2012; Miller D et al. 2018).

Neo-Genese von lymphatischem Gewebe: Während des fetalen Lebens sind LTi-Zellen die ersten weißen Blutkörperchen. So wird der nukleäre Hormonrezeptor RORgamma(t) ausschließlich in LTi-Zellen exprimiert. RORgamma(t+) LTi-Zellen liefern essentielle Faktoren, von denen das Lymphotoxin-alpha1beta2 für die Aktivierung des Mesenchyms in Lymphknoten- und Peyer-Patch-Anlagen notwendig ist. Eine wichtige Rolle im Aufbau des lymphatischen Gewebes spielen hierbei die sog. Lymphoid tissue organizer-Zellen (LTo). Hierbei handelt es sich um undifferenzierte Mesenchymzellen. Die LTo-Zellen werden durch den Kontakt aktiviert:

Diese frühe LTi-Zell-vermittelte Aktivierung des Lymphknoten- und des Mesenchyms der Peyer'schen Plaques- bildet die notwendige Plattform für die spätere Entwicklung reifer lymphoider Gewebe.( Eberl G et al. 2004)

Sobald nach der Geburt der Darm des Säuglings mit Mikroben besiedelt wird, erfährt die Entwicklung des Lymphgewebes einen weiteren Aktivierung- und Differenzierungsschub. Vor allem in der Darmschleimhaut bilden sich durch den Kontakt zur Darmflora tertiäre Lymphorgane. Lymphoid tissue inducer (LTi) Zellen sind hierbei mit der frühen Entwicklung von Lymphknoten und Peyer'schen PLaques assoziiert ( Eberl G et al. 2004).

So macht die Entwicklung von Peyer'schen Plaques und Lymphknoten die Interaktion zwischen CD4+ CD3- IL-7Ralpha+ Lymphoid-Tissue-Inducer (LTi) und VCAM-1+ Organizerzellen erforderlich.

Bemerkenswert ist die Rolle von IL-7. Eine lokale IL-7 Überexpression führt ebenfalls zur Bildung von multiplen organisierten ektopischen Lymphknoten und Zökum-Patches. Daher kann IL-7 durch die Kontrolle der LTi-Zellzahl die Bildung sowohl normaler als auch ektopischer Lymphorgane regulieren.( Meier D et al. 2007).

LTi-Zellen induzieren weiterhin die Expression von AIRE. dem Autoimmunregulationsgen. Dies erfolgt über das Lymphotoxin α4β7 und die RANKL-Signalübertragung. LTi-Zellen ermöglichen auch das Überleben von Speicher-CD4 + T-Zellen und daher Gedächtnisimmunantworten innerhalb neu gebildeter Lymphknoten. Eine Rolle hierbei spielen die Mitglieder der TNF-Superfamilie OX40L und CD30L, die an die CD4 + T-Zellen signalisieren.

1. Bartemes KR et al. (2021) Roles of innate lymphoid cells (ILCs) in allergic diseases: The 10-year anniversary for ILC2s. J Allergy Clin Immunol 147: 1531-1547.
2. Cherrier M et al.(2012) The development of LTi cells. Curr Opin Immunol 24:178-83
3. Doherty TA et al. (2019) Airway innate lymphoid cells in the induction and regulation of allergy. Allergol Int 68: 9-16.
4. Eberl G et al. (2004) An essential function for the nuclear receptor RORgamma(t) in the generation of fetal lymphoid tissue inducer cells. Nat Immunol 5:64-73
5. Meier D et al. (2007) Ectopic lymphoid-organ development occurs through interleukin 7-mediated enhanced survival of lymphoid-tissue-inducer cells. Immunity 26: 643-54.
6. Miller D et al. (2018) Innate Lymphoid Cells in the Maternal and Fetal Compartments. Front Immunol 9:2396.
7. Onder L et al.(2017) Lymphatic Endothelial Cells Control Initiation of Lymph Node Organogenesis. Immunity 47(1):80-92.
8. Zhong C et al. (2018) Lymphoid tissue inducer-A divergent member of the ILC family. Cytokine Growth Factor Rev 42:5-12.