RANKL

Entdeckt wurde RANKL 1997 von vier unabhängigen Arbeitsgruppen. Zwei von ihnen beschrieben die Rolle von RANKL bei der Osteoklastendifferenzierung  (Lacey et al. 1998/ Yasuda et al. 1998), wohingegen zwei weitere Forschungsgruppen die Expression von RANKL an der Oberfläche von aktivierten T-Zellen und dendritischen Zellen nachwiesen (Anderson et al. 1997/ Wong et al. 1997).

RANKL ist das Akronym für: „Receptor Activator of NF-κB Ligand“. RANKL wird v.a. von Osteoblasten exprimiert und sezerniert. Das Protein gehört zur Familie der Tumornekrosefaktoren. RANKL ist der bisher einzig bekannte Ligand von RANK (Owen et al. 2013) einem transmembranösen Rezeptorprotein das u.a. von monozytären Osteoklasten-Vorläuferzellen (Präosteoklasten) exprimiert wird. Diese leiten sich von derselben hämatopoetischen Stammzelle ab wie die Monozyten.

Der intrazelluläre Signalweg nach Bindung seines Liganden an RANK ist komplex. Die Rezeptorbindung bewirkt eine Rezeptortrimerisierung mit nachfolgender Rekrutierung von Adaptermolekülen wie CSRC- und TNF-receptor-associated factor 6 (TRAF6). Rezeptorbindung und -aktivierung führt zur Differenzierung der Präosteoklasten zu Osteoklasten. 

Das RANK/RANKL-System  ist ein zentrales biologisches Regelsystem. Dieses bewirkt, dass Knochenabbau und Knochenaufbau in einem physiologischen Gleichgewicht bleiben. Diese Äquilibrierung ist eine Voraussetzung für Aufbau und eine normale Architektur des Knochensystems. Bei verschiedenen Krankheiten ist dieses Gleichgewicht gestört.

RANKL kann durch Osteoprotegerin (OPG) antagonisiert werden. Osteoprotegerin (OPG) ist eine sezernierte Variante von RANK und wird ebenfalls von Osteoblasten sezerniert. Osteoprotegerin bindet den Liganden RANKL, ruft aber keine Signaltransduktion hervor, sodass die Aktivität der Osteoklasten gehemmt wird.  Somit wirken die Osteoblasten durch die Produktion von Osteoprotegerin der Osteoklastendifferenzierung über den RANKL-Pfad selbst entgegen. 

Durch die Interaktion mit RANKL reguliert RANK die Zellproliferation sowie die Zelldifferenzierung. Weiterhin konnte RANK auf der Oberfläche von dendritischen Zellen nachgewiesen werden, wo es unter anderem antiapoptotisch wirkt. Die genaueren (immunologischen) Funktionen sind bisher jedoch noch nicht ausreichend geklärt (Hanada et al., 2011; Hofbauer, 2010).

Einfluss des Kalziumspiegels auf RAKL/RANK: Sinkt der Kalziumspiegel des Serums, so wird von der Nebenschilddrüse vermehrt Parathormon (PTH) ausgeschüttet. Dieses kann nicht direkt auf die Osteoklasten wirken, da diese keinen geeigneten PTH-Rezeptor besitzen. Das Parathormon wirkt auf die Osteoblasten, die zur Produktion von RANKL angeregt werden. Durch die verstärkte Differenzierung und Aktivität der Osteoklasten kommt es zu vermehrter Resorption und damit zur Anhebung des Kalziumspiegels.

Einfluss von Östrogenen: Als physiologischer Suppressor von RANKL agieren Östrogene. Dies erklärt die Häufigkeit der Osteoporose bei Frauen im postmenopausalen Alter, da hier der natürliche Suppressor einer Osteoklastendifferenzierung (Östrogen) nicht mehr in ausreichender Menge vorliegt.

Sonstiges:

• Eine Dysregulation der RANK/RANKL-Interaktionen wird bei verschiedensten Krankheitsbildern angetroffen, die mit einer Verminderung der Knochendichte durch chronische überschießende T-Zellaktivierung einhergehen, so auch beim Morbus Crohn (MC).
• RANKL wird auch in verschiedenen Tumoren exprimiert so in Mamma-, Magen- ,Nierenzellkarzinomen sowie beim extramammären Paget (Owen S et al. 2013, Kambayashi Y et al. 2018). Die biologische Bedeutung dieser Expressionen ist bisher noch nicht eindeutig geklärt (Owen S et al. 2013), jedoch wird sie mit einer schlechteren Prognose assoziiert (Steven A et al. 2018). RANKL kann durch verschiedene Tumorzellen ungeregelt sezerniert werden, was einen tumorbedingt vermehrten Knochenabbau bewirkt. 

Die Entschlüsselung des RANK/RANKL/OPG-Pfades war wegweisend für die Entwicklung eines klinisch einsetzbaren RANKL-Inhibitors: Denosumab, ein humaner monoklonaler IgG2-anti-RANKL-Antikörper (s.u. monoklonale Antikörper), der die Effekte von OPG imitiert. Im Gegensatz zu Osteoprotegerin (OPG) ist Denosumab hochselektiv, d. h. der Antikörper bindet nicht an andere Vertreter der TNF-Familie und ermöglicht dadurch die spezifische Inhibierung der RANKL-Aktivität.

Ein weiterer beschriebener neuer RANKL-Rezeptor, der Leucinerich repeat-containing G-protein-coupled receptor 4 (LGR4), scheint mit RANK zu konkurrieren und den kanonischen RANK-Signalweg während der Osteoklastendifferenzierung zu unterdrücken (Luo et al. 2016).

1. Eser A et al. (2008) Osteoporose im Kontext gastroenterologischer Erkrankungen. Journal für Mineralstoffwechsel und Muskuloskelettale Erkrankungen 15 : 14-21
2. Hanada R et al. (2011) RANKL/RANKbeyond bones. Journal of Molecular Medicine 89: 647–656.
3. Hofbauer LC (2010) Bedeutung des RANK / RANKL / OPG- Signalwegs für den Knochenstoffwechsel. Osteologie 19: 354–357.
4. Kartsogiannis V et al.(1999)  Localization of RANKL (receptor activator of NF kappa B ligand) mRNA and protein in skeletal and extraskeletal tissues. Bone 25, 525–34.
5. Kambayashi Y et al. (2018) The Expression of Matrix Metalloproteinases in Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand (RANKL)-expressing Cancer of Apocrine Origin. Anticancer Res. 38:113-120.
6. Keck AV et al. (2003) Knochenstoffwechsel bei malignen Erkrankungen. Journal für Mineralstoffwechsel (2003) 10:6-11
7. Luo J et al. (2016) LGR4 is a receptor for RANKL and negatively regulates osteoclast differentiation and bone resorption. Nature Medicine 22, 539–546.
8. Owen S et al. (2013) Expression profile of receptor activator of nuclear-κb (rank), rank ligand (rankl) and osteoprotegerin (OPG) in breast cancer. Anticancer Research 33, 199–206.
9. Steven A et al. (2018) Receptor activator of NF-κB (RANK)-mediated induction of metastatic spread and association with poor prognosis in renal cell carcinoma. Urol Oncol 36:502.e15-502.e24.
10. Teitelbaum SL (2006) Osteoclasts; culprits in inflammatory osteolysis. Arthritis research and therapy 8: 201-206.
11. Zhang X et al. (2017) RANKL/RANK pathway abrogates cetuximab sensitivity in gastric cancer cells via activation of EGFR and c-Src. OncoTargets and Therapy 10: 73–83.