Insulin

Im Jahre 1869 entdeckte Paul Langerhans eine ausgeprägte Ansammlung von Zellen im Pankreas. 1889 wiesen Mering und Minkowski nach, dass eine totale Pankreatektomie bei Hunden Diabetes mellitus hervorrief (Kalra 2020).

Der Londoner Chirurg Frederick Banting kam im Herbst 1920 auf die Idee, durch eine Ligatur der Pankreasgänge Pankreassekret zu gewinnen . Er begann in der University of Toronto bei Prof. J. J. R. Macleod zusammen mit Charles Best erste Versuche mit Hunden, die erfolgreich verliefen.

Im Winter 1921 – 22 erhielt als erster Mensch Leonard Thompson, ein junger Diabetiker, tierisches Insulin und überlebte. 

Im Jahre 1923 erhielten Banting und Macleod den Nobelpreis für die Entdeckung des Insulins. In der (amerikanischen) Geschichte gelten aber Banting und Best als Entdecker des Insulins (Bliss 1982).

Im Jahre 1923, zwei Jahre nach der Entdeckung des Insulins, begann in Europa die Insulinproduktion (Egidi 2019). Das Insulin wurde in geringen Mengen mühsam aus den Bauchspeicheldrüsen von Rindern gewonnen (Haas 2013).

Das erste zweiphasige Insulin wurde 1964 entwickelt. Frederick Sanger veröffentlichte 1959 die komplette Sequenzbestimmung von Insulin, wofür er 4 Jahre später den Nobelpreis erhielt (Kalra 2020).

Nach dem BSE- Skandal konnte 1976 erstmals humanes Insulin aus Schweineinsulin synthetisiert werden und seit 1979 ist eine gentechnische Analyse von Humaninsulin möglich (Egidi 2019). 

Schnell wirkende Insulinanaloga kamen 1996 auf den Markt, im Jahre 2000 auch lang wirkende Analoga (Egidi 2019). 

Insulin ist ein anaboles Hormon. Es stellt den wichtigsten Regulator der Glukosehomöostase dar, d. h. dem Gleichgewicht zwischen hepatischer Glukoseproduktion und peripherer Glukoseverwertung bzw. - aufnahme (Kasper 2015).

Insulin wird im Pankreas in den Beta- Zellen der Langerhans- Inseln aus den Vorstufen von Präproinsulin und Proinsulin gebildet.

Die Bildung von Proinsulin zu Insulin erfolgt durch Abspaltung eines C- Peptids. Insulin und C- Peptid werden zeitgleich ins Blut sezerniert.

Durch Bestimmung des C- Peptids lässt sich eine ungefähre Aussage über die Funktion der Beta- Zellen machen, da C- Peptid mit 25 min eine längere biologische Halbwertszeit als Plasmainsulin hat und nicht durch exogenes Insulin beeinflusst wird (Herold 2021).

 

Insulin wird in den Granula der Beta- Zellen gespeichert und bei Gesunden proportional dem Blutzuckerwert abgegeben. Die Plasmahalbwertszeit ist mit 5 min kurz. Inaktiviert wird Insulin durch Enzyme, die zusammengefasst als „Insulysin“ (früher auch als „Insulinase“ {Leal 2013}) bezeichnet werden (Herold 2021).

Rezeptoren, die Insulin binden, sitzen in großer Anzahl in Skelettmuskulatur, Hepatozyten, Adipozyten des Fettgewebes und in geringer Anzahl in nahezu allen Zellen (Kalra 2020).

 

Insulin stimuliert:

• Glykogensynthese
• Protein- Synthese
• Fettsäure- Synthese
• Triglycerid- Synthese (Stalla 2007)
• Mannose
• intestinale Hormone wie z. B. GIP, GLP- 1, Gastrin, CCK, Sekretin
• Aminosäuren wie z. B. Arginin, Leucin
• Glukagon
• Acetylcholin
• Theophyllin
• Beta- Keto- Säuren
• Sulfonsäure
• Beta- adrenerge Stimulanzien (Kalra 2020)

 

Insulin hemmt:

• Glukoneogenese
• Lipolyse
• Proteolyse (Stalla 2007)
• Somatostatin
• alpha- adrenerge Stimulatoren wie z. B. Norephedrin, Ephedrin
• 2- Deoxyglucose
• beta- adrenerge Blocker wie z. B. Propranolol
• Mannoheptulose
• Galanin
• Phenytoin
• Diazoxid
• Alloxan
• Thiazid- Diuretika
• mikrotubuläre Inhibitoren
• K- Depletion (Kalra 2020)

 

Kontrainsulinäre Hormone sind:

• Somatotropes Hormon (STH)
• Glukagon
• Kortikosteroide
• Thyroxin
• Adrenalin
• ACTH (Herold 2021)

 

 

Pharmakodynamik 

Die Wirkungsweise des Insulins besteht aus einem Membraneffekt und aus metabolischen Effekten.

• Membraneffekt:
  • Förderung des Transportes von Glukose, Kalium und Aminosäuren in Muskel- und Fettzellen 
• metabolische Effekte:
  • Förderung anaerober Stoffwechselprozesse wie z. B. Lipidsynthese, Proteinsynthese Glykogensynthese
  • Drosselung der katabolen Prozesse wie z. B. Lipolyse, Proteolyse, Glykogenolyse

(Herold 2021)

Weitere Wirkungen sind:

• anti- inflammatorische Wirkung
• antioxidativ
• antilipolytisch
• antiapoptotisch
• kardioprotektiv
• neuroprotektiv (Kalra 2020)

 

 

Indikationen

Die Indikation zur Insulintherapie besteht in erster Linie bei Patienten mit Diabetes mellitus, da bei ihnen die Aufnahme von Glukose durch Insulinmangel oder Insulinresistenz gestört ist:

• 1. Diabetes mellitus Typ 1

Insulin ist in allen Phasen des Typ 1 obligat (Mehnert 2003)

• 2. DM Typ 2 bei
  • Insulinpflicht (nach Versagen der oralen Therapie [Mehnert 2003])
  • Infektionen
  • Gravidität
  • Komplikationen eines DM
  • im Rahmen einer Operation (Herold 2021)
  • jüngere, schlanke Patienten mit Neigung zur Ketose und / oder Autoimmunantikörpern
  • Patienten mit schwerer Polyneuropathie
  • Postinfarktphase
• 3. Sekundäre Formen eines Diabetes bei z. B.:
  • Hämochromatose
  • Pankreaserkrankungen wie z. B.:
    • Pankreaskarzinom 
    • chronische Pankreatitis
    • zystische Fibrose
    • Z. n. Pankreatektomie
  • fortgeschrittene Leberzirrhose
  • Diabetes bei Abnormitäten des Insulinrezeptors
  • Diabetes als Folge endokriner Erkrankungen wie z. B.:
    • M. Cushing 
    • Akromegalie
  • Diabetes im Rahmen bestimmter genetischer Syndrome (Mehnert 2003)

Insulin wird außerdem nicht selten als Dopingmittel im Bodybuilding und Sport wegen der anabolen Wirkung eingesetzt(Ramspeck 2019)

 

 

Dosierung und Art der Anwendung

Der tägliche Insulinbedarf eines gesunden Menschen liegt bei 0,67 I. E. / kg / d = ca. 40 I. E. Davon entfallen ca. 40 % auf die basale Sekretion und ca. 60 % auf die postprandiale (Dellas 2018 / Seifert 2018).

Die Werte Gesunder lassen sich aber nicht auf Diabetiker übertragen. In einer Studie von Quast aus dem Jahre 2021 wurde der Insulinbedarf nach totaler Pankreatektomie mit dem Insulinbedarf von Typ 1 Diabetikern verglichen. Bei den Pankreatektomierten lag dieser signifikant niedriger (p < 0.0001): Basalinsulin um 48,6 %, Mahlzeiteninsulin um 38,1 %.

Der individuelle Insulinbedarf ist beim Typ 1 von verschiedenen Faktoren abhängig wie z. B.:

• individueller Insulinempfindlichkeit
• Ausmaß des Insulindefizits
• BMI
• körperlicher Aktivität
• Nahrungszufuhr
• eventuelles Vorhandensein weiterer Erkrankungen
• Einnahme von Medikamenten (s. u. „Wechselwirkungen“)
• Pharmakodynamik und – kinetik der verwendeten Insulinpräparate (Haak 2018)

 

Senkung der Blutglukose:

Um eine Senkung der Blutglukose um 30 – 40 mg / dl (1,6 – 2,2 mmol / l) zu erreichen, sind 1,0 I.E. Normalinsulin bzw. rasch wirksames Analoginsulin erforderlich (Haak 2018).

 

Anhebung der Blutglukose:

Um eine Anhebung der Blutglukose um 30 – 40 mg / dl (1,6 – 2,2 mmol / l) zu erzielen, sind 10 g Kohlenhydrate = 1 KE erforderlich (Haak 2018).

Die Größe der Mahlzeit wird in Kohlenhydrateinheiten = KE gemessen, die veraltete Bezeichnung lautet Broteinheit = BE [Dellas 2018]) (Herold 2021).

 

Eine höhere Dosis Insulin kann z. B. erforderlich sein bei:

• Blutglukose > 270 mg / dl
• Dehydratation
• Infektionen
• Fieber
• Nachweis von Ketonkörpern

 

Eine niedrigere Dosis Insulin kann z. B. benötigt werden bei:

• Insuffizienz der Nebennierenrinde
• schwerer Niereninsuffizienz
• Leberinsuffizienz
• körperlicher Belastung

(Haak 2018)

 

Wirkungseintritt und - dauer bei s. c. Injektion

• Aspart: Eintritt nach 20 – 25 min, Dauer 4 - 5 h
• Lispro: Eintritt nach 20 – 25 min, Dauer 4 - 5 h
• Normalinsulin: Eintritt nach 30 – 60 min, Dauer 8 h
• Mischinsulin z. B. 70 NPH und 30 Normalinsulin: Eintritt nach 30 – 60 min, Dauer 14 h
• Glargin U 100 (Lantus): Eintritt nach 1 h, Dauer > 20 – 27 h
• Degludec (Tresiba): Eintritt nach 1 h, Dauer 19 - 26 h
• NPH- Insulin: Eintritt nach 1 – 2 h, Dauer 14 h
• Detemir (Levemir): Eintritt nach 1 - 2 h, Dauer > 42 h (Haak 2018)

 

 

Unerwünschte Wirkungen

• Hypoglykämie (häufigste Komplikation [Paumgartner 1999])
• im Rahmen einer Hypoglykämie können auftreten:
  • Tachykardien durch Freisetzung von Adrenalin
  • Arrhythmien
  • erhöhtes Risiko für Angina- pectoris- Komplikationen
  • vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen
• Gewichtszunahme (Liebl 2005)
• Infektion an der Infusionsstelle  (Herold 2021)
• iatrogener Hyperinsulinismus
• Lipohypertrophie:

Hierbei besteht eine Hypertrophie des Fettgewebes im Bereich der Injektionsstellen. Diese treten bevorzugt auf, wenn die Injektionsstellen nicht regelmäßig gewechselt werden (Paumgartner 1999).

• Lipoatrophien:

Durch die ständigen Injektionen wird das subkutane Gewebe atrophisch (Paumgartner 1999).

• transitorische Refraktionsanomalien:

Diese finden sich bei erheblichen Veränderungen der Stoffwechsellage und sind reversibel (Paumgartner 1999).

• Ödeme durch Insulin:

Ödeme treten zu Beginn der Insulinbehandlung oder bei einer Rekompensation auf und sind i. d. R. passager (Paumgartner 1999).

• Insulinempfindlichkeit:

Man spricht von einer Insulinempfindlichkeit, wenn der Insulinbedarf bei mehr als 80 – 100 IE pro Tag liegt (Paumgartner 1999).

• Insulinresistenz:

Bei einer Insulinresistenz liegt der Insulinbedarf bei über 200 IE pro Tag (Paumgartner 1999).

• Insulinallergie:
  • Allergische Reaktionen gegen exogenes Insulin bzw. dessen Träger- und Begleitsubstanzen. Diese treten heutzutage nur noch selten auf (Paumgartner 1999). Es handelt sich dabei um eine allergische Reaktion vom Typ I mit Bildung von Antikörpern der Klasse IgE (Oberdisse 1999). Sie imponieren als subkutane Infiltrate oder urtikarielle Reaktion an den Injektionsstellen. 
  • Die Hypersensitivitäts- Spätreaktion, sog. Arthus- Typ manifestiert sich nach 3 – 48 h im Bereich der Injektionsstelle (Paumgartner 1999).
  • Eine weitere Form der Allergie sind zirkulierende Antikörper, die Insulin binden und so zu einer Insulinresistenz führen (Oberdisse 1999).

 

 

Kontraindikation

Relative Kontraindikationen:

• schwere Insulinallergien (sind allerdings eine Rarität)
• unzuverlässige Insulininjektionen z. B. bei Drogenabusus
• diätetisch behandelbarer Typ 2 Diabetes 
• erschwerte praktische Durchführung wie z. B. bei blinden, älteren, alleinlebenden Patienten (Paumgartner 2013)

 

Absolute Kontraindikationen:

- Hypoglykämie

- Insulinom (Flake 2021)

 

 

Wechselwirkungen

• Wirkungsabschwächung durch:
  • Isonicotinsäurehydrazid
  • Sympathomimetika
  • Kortikoide
  • Phenothiazine
  • orale Kontrazeptiva
  • Heparin
  • Nikotinsäure und deren Derivate
  • Phenytoin
  • trizyklische Antidepressiva
  • Saluretika (Flake 2021)

 

• Wirkungsverstärkung durch:
  • ASS
  • Cyclophosphamid
  • Methyldopa
  • Tetrazykline
  • Fenfluramin
  • Clofibrat und deren Derivate
  • Alpha- Blocker (Flake 2021)

 

• Beta- Blocker- Therapie:

Unter einer Behandlung mit Betablockern sind eine verminderte Wahrnehmung einer Hypoglykämie und eine Verlängerung der Hypoglykämie möglich (Flake 2021).

 

 

Präparate

• Zu den Humaninsulinen („Normalinsulin“ oder veraltete Bezeichnung „Altinsulin“) zählen z. B.:
  • Actrapid
  • Berlinsulin H Normal
  • Huminsulin Normal
  • Insuman Rapid
  • Protaphane (Alawi 2019)

 

• Zu den Insulinanaloga zählen z. B.:
  • Insulin Aspart (z. B. NovoRapid)
  • Insulin Glulisin (z. B. Apidra)
  • Insulin Lispro (z. B. Humalog, Liprolog) 
  • Insulin glargin (z. B. Lantus)
  • Insulin detemir (z. B. Levemir)

(Alawi 2019)

 

• Nach Dauer der Wirksamkeit differenziert man zwischen:
  • sehr kurz wirksamen Insulinen wie z. B.:
    • Insulin aspart (z. B. NovoRapid)
    • Insulin glulisin (z. B. Apidra)
    • Insulin lispro (z. B. Humalog, Liprolog) 
  • kurz wirksamen Insulinen wie z. B.:
    • Normalinsulin wie z. B.::
      • Actrapid
      • Berlinsulin H Normal
      • Huminsulin Normal
      • Insuman Rapid
  • lang wirksamen Insulinen wie z. B.:
    • Berlinsulin H Basal
    • Protaphane
    • Insuman Basal
    • Huminsulin Basal
    • Insulin detemir (z. B. Levemir)
    • Insulin glargin (z. B. Abasaglar)
    • Insulin degludec (z. B. Tresiba)

(Alawi 2019)

Unter der Gabe von Insulin kommt es immer zu einer Verschiebung von Kaliumionen in den intrazellulären Raum (Flake 2021).

1.  
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