Immunodefizienz 63 mit Lymphoproliferation und Autoimmunity D81.0

Die Immunodeficiency 63 mit Lymphoproliferation und Autoimmunity ist eine autosomal rezessiv vererbte Störung, die durch eine Dysregulation des Immunsystems gekennzeichnet ist. Betroffene Personen zeigen im Säuglingsalter sowohl Merkmale einer abnormen Aktivierung bestimmter Immun-Signalwege, die zu Lymphoproliferation, Dermatitis, Enteropathie und Hypergammaglobulinämie führen, als auch Merkmale einer Immunschwäche, wie wiederkehrende Infektionen und erhöhte Anfälligkeit für Virusinfektionen, insbesondere CMV.

Laboruntersuchungen zeigen eine erhöhte Anzahl von NK-Zellen, die eine gestörte Differenzierung aufweisen, sowie abnorme T-Zell-Populationen oder -Reaktionen.

Einige Patienten können im Kindesalter sterben; eine hämatopoetische Knochenmarktransplantation ist kurativ (Zhang et al. 2019).

Fernandez et al. (2019) berichteten über zwei immundefiziente Geschwister, die von blutsverwandten Eltern aus Tadschikistan geboren wurden. Der erste Patient stellte sich im frühen Säuglingsalter mit Durchfall und Gedeihstörung vor, die sich nach zweimonatigen Impfungen verschlimmerte. Gastrointestinale Biopsien zeigten eine submuköse lymphoide Hyperplasie der Speiseröhre, Gastritis, Duodenitis und Kolitis. Eine disseminierte CMV-Infektion wurde fesgtegestellt. Weitere Befund: Ekzematöse Dermatitis, Nahrungsmittelallergien, lymphozytäre interstitielle Pneumonitis, EBV-Virämie und ein positiver direkter Coombs-Test. Seine jüngere betroffene Schwester wies bei der Geburt ähnliche Symptome auf, einschließlich CMV-Virämie und schwerer autoimmuner hämolytischer Anämie, aber keine EBV-Infektion. Eine detaillierte immunologische Untersuchung ergab eine erhöhte Anzahl von NK-Zellen, insbesondere von weniger differenzierten NK-Zellen (CD56-bright), erhöhte CD8+ T-Gedächtniszellen, verringerte regulatorische T-Zellen und eine erhöhte Anzahl von B-Gedächtniszellen in Verbindung mit erhöhten IgG-Werten. Die Patienten wurden mit Immunsuppression und einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation behandelt. Das ältere Kind konnte geheilt werden, das jüngere verstarb.

Ätio: Nachweislich waren homozygote 9-bp-Deletion (c.665_673del) im IL2RB-Gen, die zu einer In-Frame-Deletion von 3 konservierten Resten im extrazellulären Motiv (146710.0001) führte. Die Analyse der NK- und T-Zellen der Patienten ergab eine deutlich verringerte Oberflächenexpression von IL2RB im Vergleich zu den Kontrollen. Die Plasmaspiegel von IL2 (147680) und IL15 (600554) waren erhöht, was auf eine gestörte Rezeptorreaktion hindeutet, und dies war mit unterschiedlich erhöhten Mengen an phosphoryliertem STAT5 (601511) in NK- und T-Zellen im Vergleich zu Kontrollen verbunden. Die Ergebnisse standen im Einklang mit einer gestörten IL2/IL15-Signalübertragung und deuteten auf immunzellspezifische Reaktionen auf die Mutation hin.

Zhang et al. (2019) berichteten über acht Patienten aus vier blutsverwandten Familien südasiatischer, nahöstlicher und osteuropäischer Abstammung. Fünf Patienten aus drei Familien (Familien A, B und C) stellten sich im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit mit Merkmalen von Autoimmunität und Immunschwäche vor. Zu den klinischen Manifestationen gehörten Durchfall und Gedeihstörung aufgrund von Enteropathie, ekzematöse Dermatitis, Pneumonitis, Nahrungsmittelallergien, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, autoimmunhämolytische Anämie und wiederkehrende Ohr- oder Harnwegsinfektionen. Alle Patienten hatten entweder eine CMV- oder EBV-Infektion. Ein 2-Jähriger litt an einer Thyreotoxikose aufgrund der Basedow-Krankheit.

Laboruntersuchungen ergaben erhöhte zirkulierende Immunglobuline, verminderte regulatorische T-Zellen, variable positive Autoantikörper und erhöhte Werte von IL2 (147680) und IL15 (600554). NK-Zellen waren erhöht. Nachweislich waren hohe Werte der zytotoxischen Effektorproteine Perforin (170280) und Granzym B (123910). Zwei Patienten hatten eine geringe Anzahl von CD8+ T-Zellen, und bei einem Patienten war die proliferative Reaktion der T-Zellen beeinträchtigt. Drei Patienten verstarben in den ersten Lebensjahren; einer überlebte nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation und einer lebte noch im Alter von 5 Jahren unter einer Rituximab-Therapie. In einer vierten Familie traten intrauterine Wachstumsverzögerungen auf, bei eingeschränkten fetalen Bewegungen. Nachweislich waren 3 verschiedene homozygote Mutationen im IL2RB-Gen: eine Missense-Mutation (L77P; 146710. 0002), die je nach Zelltyp einen hypomorphen Effekt verursachte; eine andere Missense-Mutation (S40L; 146710.0003), die die Reaktion auf IL2 beeinträchtigte; und eine Nonsense-Mutation (Q96X; 146710.0004), die zu einem vollständigen Funktionsverlust des Rezeptors führte. CD4+ und CD8+ T-Zellen dieser Patienten zeigten unterschiedliche, aber spezifische Beeinträchtigungen der nachgeschalteten IL2-Signalübertragung mit verminderter STAT5-Phosphorylierung.

1. Fernandez IZ et al. (2019) A novel human IL2RB mutation results in T and NK cell-driven immune dysregulation. J Exp Med 216: 1255-1267.
2. Suzuki H et al. (1995) Deregulated T cell activation and autoimmunity in mice lacking interleukin-2 receptor beta. Science 268: 1472-1476.
3. Zhang Z et al. (2019) Human interleukin-2 receptor beta mutations associated with defects in immunity and peripheral tolerance. J Exp Med 216: 1311-1327.