IgG4-assoziierte ErkrankungenZ86.2

Unter der Bezeichnung „IgG4-assoziierte Erkrankungen“ wurde eine Gruppe entzündlicher häufig eosinophiler und fibrosierender Autoimmunerkrankungen zusammengefasst, die zum ersten Mal im Jahr 2003 bei einem Patienten mit einer autoimmunologischen Pankreatitis beschrieben wurde. Um den  organübergreifenden Charakter dieser Systemerkrankung  zu beschreiben wurde der Begriff „ IgG4-related autoimmune diseases“ eingeführt. Es wurde bald offensichtlich, dass es sich um eine Krankheitsfamilie handelt, die verschiedenen Organe mono- und/oder polytopisch betreffen kann.

Zu den  IgG4-assoziierten Autoimmunerkrankungen, die unter einem gemeinsamen ätiopathogenetischen Konzept zusammengefasst werden können, lassen sich versch. Organerkrankungen aufführen, die teils neu definiert wurden, teils waren sie unter  fachbezogenen Namen als Entitäten bereits seit langem bekannt:

• Retroperitoneum: Retroperitoneale Fibrose (Morbus Ormond )(N13.5)   
• Speicheldrüsen: IgG4-assoziierte chronisch-sklerosierende Sialadenitis - sog. Küttner-Tumor (die Adenitis der Glandula submandibularis ist selten und betrifft etwa  2 % aller Pat. mit IgG4-assoziierten Autoimmunerkrankungen. Klinisch auffällig ist eine meist einseitige an der Unterseite des Unterkiefer gelegene, indolente,  derbe, verschiebbare Raumforderung).
• Speichel-und Tränendrüsen: IgG4-assoziierte Adenitis, sog. Mikulicz-Syndrom (K11.8)
• IgG4-assoziierte chronisch-sklerosierende Sialadenitis (K11.8) sog. Küttner-Tumor 
• Lunge: inflammatorischer Pseudotumor der Lunge
• Pankreas: IgG4-assoziierte Autoimmunpankreatitis (K86.1) - AIP- (die Diagnose wird meist zufällig gestellt durch die Aufdeckung einer tumorförmigen Raumforderung im Pankreaskopf. IgG4 im Serum meist erhöht. Nicht selten positive ANA und AK gegen Carboanhydrase II.  Die Veränderungen sprechen gut auf Steroide an.)
• Leber: IgG4-assoziierte Cholangitis ( Pat. > 60 Jahre alt; m>w=8:1. In den versch. Kollektiven fand sich ein überproportional hoher Anteil an Pat. mit hoher Expositionsdichte gegenüber Lösungsmitteln, Industriestaub/-ölen und Pestiziden. Die Diagnose erfolgt durch Bildgebung, erhöhtem Serum-IgG4-Spiegel; in circa 50–80 % der Fälle besteht konkordant eine IgG4-assoziierten Autoimmunpankreatitis).
• Niere:  IgG4-assoziierte Nephropathie/ IgG4-assoziierte tubulointerstitielle Nephropathie (am häufigsten wird die tubulointerstitielle Nephritis beobachtet. Diese geht entweder mit akutem Nierenversagen einher oder einer chronisch schleichenden Niereninsuffizienz. Bilddiagnostisch finden sich renale Raumforderungen; weiterhin  Proteinurie, Hämaturie und Komplementerniedrigungen. Das histologische Substrat zeigt neben IgG4-positiven Plasmazellen eine ausgeprägte interstitielle Fibrose; weiterhin Ablagerungen von Immunkomplexen entlang der tubulären Basalmembran.
• Lymphknoten: IgG4-assoziierte Lymphadenopathie

• Schilddrüse: Riedel-Struma (Eo6.5). Die seltene Riedel-Struma wird als sklerosierende Schilddrüsenentzündung zu den IgG4-assoziierten Autoimmunerkrankungen gezählt. Die „eisenharte“ Struma kann zur Einengung der Trachea und zur Rekurrensparese führen. Malignomaussschluß!  Eine fibrosierende Unterform der Hashimoto-Thyreoiditis wird ebenfalls in dieser Gruppe eingeordnet.

• Haut: Granuloma (eosinophilicum) faciale (L92.2) / Erythema elevatum diutinum (L95.1)

• Nasen-Rachenraum: Eosinophile angiozentrische Fibrose

Die (gemeinsame) Pathogenese dieser Krankheitsfamilie bleibt bisher noch weitgehend ungeklärt. Insbes. wird die genaue pathogenetische Funktion des Immunglobulins G4  in diesem Zusammenhang noch nicht verstanden. Diskutiert werden sowohl autoimmunologische als auch allergische Mechanismen.

Der Nachweis einer erhöhten Zahl von regulatorischen T-Zellen (Treg) in den entzündlichen Infiltraten spricht für eine T-Zell-Dysregulation mit einer Th2-Akzentuierung und einem Th2-Zytokin-Profil (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-17). Die Th2-Zytokine aktivieren B-Zellen und regulatorische T-Zellen und führen zur Gewebeinfiltration von eosinophilen Granulozyten mit erhöhter IgE-Produktion. Weiterhin wird eine molekulare Mimikry diskutiert, wobei eine Kreuzreaktivität von bakteriellen Peptidsequenzen (zum Beispiel Ubiquitinligase von Helicobacter pylori mit körpereigenen Proteinen) angeommen wird. 

Regulatorische T-Zellen produzieren IL-10 und TGF wodurch zur Plasmazell-Aktivierung mit konsekutiver Produktion von IgG4 kommt. TGF wiederum stimuliert Fibroblasten mit den bei allen Krankheiten in einem Spätstadium nachweisbaren Fibrosierungen (diffus, storiform und/oder perivaskulär - zwiebelschalenartig- s.a. Granuloma faciale). Die Proliferate führen in unterschiedlichen Organen zu entzündlichen pseudotumorösen Gewebevermehrungen die mit den unterschiedlichen bildgebenden Verfahren erfasst werden können. Der weitere Verlauf der Erkrankung ist durch fibrotisch bedingte Organdysfunktionen gekennnzeichnet.  

IgG4 und Haut: Die assoziierten Krankheitsbilder der Haut sind ortstypisch geprägt. Sie werden, da häufig an freigetragenen Hautpartien auftretend und klinisch-diagnostisch gut beschrieben (z.B. das Granuloma (eosinophilicum) faciale)- auch frühzeitig erkannt. Die Hautveränderungen nehmen pathogenetisch als auch diagnostisch und therapeutisch eine Sonderstellung ein. Tatsächlich ermöglichen sie den unmittelbaren histopathologischen Zugang in jedem Erkrankungsstadium, sodass auch zeitliche Querschnittsanalysen möglich sind. Das durchaus nicht seltene konkordante Auftreten des Granuloma faciale mit der sino-nasalen eosinophilen angiozentrischen Fibrose (Bemerkung: Zusammentreffen von 2 seltenen Erkrankungen die auch konkordant auftreten können) läßt per se an eine gemeinsame Ätiopathogenese denken, wodurch das gemeinsame pathogenetische Konzept der IgG4-assoziierte Erkrankungen unterstützt wird.   

Als Gemeinsamkeiten der Familie der IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen konnten die folgenden Symptome definiert werden:

• umschriebene entzündliche Gewebeproliferationen (Papeln, Plaques, Knoten, pseudotumoröse Schwellungen)
• hinweisendes histologisches Substrat:  feingeweblich definierbare IgG4-positive lymphoplasmazelluläres Infiltrate, erhöhte Gewebekonzentration von IgE und IgG4, unregelmäßig ausgeprägte u.U. prägende Histoeosinophilie, (je nach Bestanddauer) geschichtete häufig  auch zwiebelschalenartig konfigurierte oder verwirbelte  (storiforme) Fibrosen
• erhöhte Serumkonzentrationen von IgG4 (>70 %  der Fälle)

IgG4 nur bei etwa 55% der Patienten erhöht nachweisbar. Korrelation mit Befall mehrerer Organe/schwerem Verlauf, peripher zirkulierende  Plasmablasten als Aktivitätsmarker, Eosinophilie, IgE erhöht. 

Übereinstimmendes histopathologisches Korrelat ist ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit IgG4-positiven Plasmazellen, das immunvermittelt zu den histologischen Charakteristika storiforme (bastmattenartige) Fibrose und obliterierende (gefäßverschließende) Phlebitis führt. Häufig werden eosinophile Granulozyten in unerschiedlichher Dichte gefunden (Diese Zellkomponente war für das Granuloma faciale früher namensbestimmend: Granuloma eosinophilicum faciale).

Die Zahl der IgG4-positiven Plasmazellen wird durch Zählen der Zellen pro Gesichtsfeld oder durch Berechnung des Quotienten aus IgG4- und IgG-tragenden Plasmazellen ermittelt. Bei > 40 % IgG4-positiven Plasmazellen kann die Diagnose einer IgG4-assoziierten (Auto-)Immunerkrankung als sicher gelten. 

Die wahrscheinlich erste Beschreibung einer IgG4-assoziierten Erkrankung in der Speicheldrüse stammt von Mikulicz-Radecki. Spätere Arbeiten identifizierten das mononukleäre Infiltrat beim sogenannten Mikulicz-Syndrom (K11.8) als IgG4-positive Plasmazellen.

Die Rolle von IgG4 in der Pathogenese allergischer Reaktionen vom Soforttyp wird bisher noch nicht exakt  verstanden.

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