MDA5

MDA5 steht für: Melanoma Differentiation-Associated Protein 5. MDA5 wird vom IFIH1-Gen kodiert, das auf Chromosom 2q24.2 lokalisiert ist. MDA5 ist ein intrazellulärer Sensor für virale RNA, der die angeborene Immunantwort auslöst. MDA5 erkennt die Länge und Sekundärstruktur der RNA und bindet dsRNA-Oligonukleotide mit einem modifizierten DExD/H-Box-Helikase-Kern und einer C-terminalen Domäne, was zu einer proinflammatorischen Reaktion führt, die Interferone einschließt. Es hat sich gezeigt, dass Coronaviren (CoVs) sowie verschiedene andere Virusfamilien in der Lage sind, die MDA5-abhängige Interferonantwort zu umgehen und so die Aktivierung der angeborenen Immunantwort auf die Infektion zu verhindern. MDA5 spielt nachweislich auch eine wichtige Rolle bei der Verstärkung der Funktion der natürlichen Killerzellen bei Malariainfektionen. Neben seiner schützenden Rolle bei antiviralen Reaktionen wurde MDA5 auch bei Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen wie Typ-1-Diabetes, systemischem Lupus erythematodes und dem Aicardi-Goutieres-Syndrom nachgewiesen.

MDA5 spielt somit eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Virusinfektionen und bei der Aktivierung einer Kaskade antiviraler Reaktionen einschließlich der Induktion von Interferonen vom Typ I und proinflammatorischen Zytokinen spielt (Wu XM et al. 2020).  Zu seinen Liganden gehören mRNA, denen eine 2'-O-Methylierung an ihrer 5'-Kappe fehlt, und lange dsRNA (>1 kb Länge) (Peisley A et al. 2011). Nach der Ligandenbindung assoziiert es mit dem antiviralen Mitochondrien-Signalprotein (MAVS/IPS1), das die mit IKK verbundenen Kinasen aktiviert: TBK1 und IKBKE, die die Interferon-Regulationsfaktoren phosphorylieren: IRF3 und IRF7, die ihrerseits die Transkription antiviraler immunologischer Gene aktivieren, einschließlich der Interferone (IFNs) IFN-alpha und IFN-beta.

MDA5 ist verantwortlich für den Nachweis von Mitgliedern der Picornaviridae-Familie wie dem Enzephalomyokarditis-Virus (EMCV), dem Mengo-Enzephalomyokarditis-Virus (ENMG) und dem Rhinovirus (Lamborn IT et al. 2017).

MDA5 erkennt das Coronavirus SARS-CoV-2 (Yin X et al.2021). MDA5 erkennt die Länge und Sekundärstruktur der RNA und bindet dsRNA-Oligonukleotide mit einem modifizierten DExD/H-Box-Helikase-Kern und einer C-terminalen Domäne, was zu einer proinflammatorischen Reaktion führt, die Interferone einschließt. Es hat sich gezeigt, dass Coronaviren (CoVs) sowie verschiedene andere Virusfamilien in der Lage sind, die MDA5-abhängige Interferonantwort zu umgehen und so die Aktivierung der angeborenen Immunantwort auf die Infektion zu verhindern. MDA5 spielt nachweislich auch eine wichtige Rolle bei der Verstärkung der Funktion der natürlichen Killerzellen bei Malariainfektionen. Neben seiner schützenden Rolle bei antiviralen Reaktionen wurde

MDA5 kann auch andere Viren wie das Dengue-Virus (DENV), das West-Nil-Virus (WNV) und das Reovirus erkennen. Es ist auch an der antiviralen Signalübertragung als Reaktion auf Viren beteiligt, die ein dsDNA-Genom enthalten, wie das Vaccinia-Virus. MDA5 spielt eine wichtige Rolle bei der Verstärkung der angeborenen Immunsignale durch die Erkennung von RNA-Metaboliten, die während einer Virusinfektion durch Ribonuklease L (RNase L) produziert werden. Spielt möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Verstärkung der Funktion natürlicher Killerzellen und ist möglicherweise an der Wachstumshemmung und Apoptose bei verschiedenen Tumorzelllinien beteiligt.

1. Lamborn IT et al. (2017) Recurrent rhinovirus infections in a child with inherited MDA5 deficiency. J Exp Med 214:1949-1972.
2. Peisley A et al. (2011) Cooperative assembly and dynamic disassembly of MDA5 filaments for viral dsRNA recognition. Proc Natl Acad Sci U S A 108:21010-21015
3. Wu XM et al. (2020) NOD1 Promotes Antiviral Signaling by Binding Viral RNA and Regulating the Interaction of MDA5 and MAVS. J Immunol 204:2216-2231.
4. Yin X et al.(2021) MDA5 Governs the Innate Immune Response to SARS-CoV-2 in Lung Epithelial Cells. Cell Rep 34:108628.