IFI16-Protein

Das IFI16-Protein (IFI16 steht für „Interferon Gamma Inducible Protein 16“) wird von dem IFI16-Gen kodiert, das Chromosom 1q23.1 lokalisiert ist. IFI16 ist ein Mitglied der HIN-200-Familie (hämatopoetische interferon-induzierbare nukleäre Antigene mit 200 Aminosäurerepeats) von Zytokinen. Das Protein enthält Domänen, die an der DNA-Bindung, der Transkriptionsregulation und den Protein-Protein-Interaktionen beteiligt sind. Das Protein ist im Nukleoplasma und in den Nukleoli lokalisiert und interagiert mit p53 und Retinoblastoma-1. Es moduliert die Funktion von p53 und hemmt das Zellwachstum über den Ras/Raf-Signalweg.

IFI16, bindet doppelsträngige DNA. Hierbei bindet bevorzugt an supergewickelte DNA und kreuzförmige DNA-Strukturen. Es scheint dabei an der Transkriptionsregulation beteiligt zu sein. IFI16 kann als Transkriptionsrepressor fungieren und könnte eine Rolle bei der Regulierung der hämatopoetischen Differenzierung durch Aktivierung unbekannter Zielgene spielen.

IFI16 kontrolliert die zelluläre Proliferation durch Modulation der Funktionen von zellzyklusregulierenden Faktoren wie p53/TP53 und dem Retinoblastom-Protein. Weiterhin ist es offenbar an der energieabhängigen Aktivierung des ATM/ AMPK/TP53-Signalwegs in Verbindung mit der Regulierung der Autophagie beteiligt zu sein. Das IFI16-Protein könnte an der Regulierung des TP53-vermittelten Zelltods beteiligt sein, an dem auch BRCA1 beteiligt ist.

Eine bedeutende Rolle nimmt IFI16 bei der angeborenen Immunantwort. Es erkennt virale dsDNA im Zytosol und wahrscheinlich auch im Zellkern. Nach Bindung an virale DNA im Zytoplasma rekrutiert es TMEM173/STING und vermittelt die Induktion von IFN-beta. Hat eine entzündungshemmende Wirkung und hemmt die Aktivierung des AIM2-Inflammasoms, wahrscheinlich durch Assoziation mit AIM2.

Das IFI16-Protein bindet vermutlich virale DNA im Zellkern, z. B. des Kaposi-Sarkom-assoziierten Herpesvirus, und induziert die Bildung eines Caspase-1-aktivierenden Inflammasoms im Zellkern durch Assoziation mit PYCARD. Es hemmt die Replikation von Herpesviren wie dem humanen Cytomegalie-Virus (HCMV), indem es wahrscheinlich die Promotor-Rekrutierung von Mitgliedern der Sp1-Familie von Transkriptionsfaktoren behindert.

Die Isoform IFI16-beta hemmt spezifisch das AIM2-Inflammasom hemmt (Wang PH et al. 2018). Es bindet doppelsträngige DNA (dsDNA) im Zytoplasma und verhindert so deren Erkennung durch AIM2. Weiterhin verhindert es auch die Interaktion zwischen AIM2 und PYCARD/ASC über seine Interaktion mit AIM2 und hemmt dadurch den Aufbau des AIM2-Inflammasoms (Wang PH et al. 2018).

1. Jiang Z et al. (2021) IFI16 directly senses viral RNA and enhances RIG-I transcription and activation to restrict influenza virus infection. Nat Microbiol 6:932-945.
2. Unterholzner L et al. (2010) IFI16 is an innate immune sensor for intracellular DNA. Nat Immunol 11:997-1004.
3. Wang PH et al. (2018) Inhibition of AIM2 inflammasome activation by a novel transcript isoform of IFI16. EMBO Rep 19:e45737.