Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF/UIP) J84.

Die UIP wurde erstmals 1969 von Liebow und Carrington beschrieben und 1998 von Katzenstein und Myers der IPF gleichgesetzt.

Chronisch progrediente, idiopathische interstitielle Lungenparenchymerkrankung (IIP/s.auch unter Interstielle Lungenerkrankungen (Übersicht)) unbekannter Ätiologie mit Einbeziehung der alveolo-kapillären Membranen und konsekutiver Lungenfibrose. Die IPF nimmt eine Sonderstellung unter den IIPs ein, da es für die IPF keine gesicherte Therapie gibt und die Prognose sehr schlecht ist. Das Charakteristikum der IPF  ist das gleichzeitige Auftreten von Entzündung, Proliferation und Fibrose.

Die IPF ist mit ca. 55 % die häufigste aller IIPs. In älteren Studien, bei denen noch nicht zwischen IPF und NSIP differenziert wird, beträgt der Anteil sogar 91 % (KITAICHI 1990).

Die Prävalenz der Erkrankung liegt bei 20/100.000 und die Inzidenz zwischen 7-11/100.000, nimmt aber im Alter deutlich zu.

Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Bei der Erstdiagnose sind die Patienten i.d.R. zwischen 50 – 60 Jahre alt, aber auch junge Männer können - in seltenen Fällen - betroffen sein.

Der Median der Überlebenszeit liegt bei 2,5 Jahren und verschlechtert sich noch mit zunehmendem Alter.

Die Letalität liegt zwischen 70 – 80 %.

Meistens idiopathisch, aber auch eine genetische Komponente wird diskutiert, da bei etwa 10 % eine familiäre Häufung auftritt. Bei den familiär Betroffenen erkranken die Patienten oftmals bereits in jüngeren Jahren.

Die meisten Patienten klagen über Beschwerden, die bereits seit Monaten bestehen:

• unproduktiver Husten
• zunehmende Belastungsdyspnoe
• Trommelschlegelfinger und / oder Uhrglasnägel (bei bis zu 50 %)
• Hypoxämie mit Zeichen der Rechtsherzbelastung

gelegentlich auch:

• Gewichtsverlust
• Müdigkeit
• Gelenk- und Muskelschmerzen
• subfebrile Temperaturen

Der weitere Verlauf ist sehr unterschiedlich. Vereinzelt bleiben Patienten über Jahre hinweg relativ stabil und der erste Schub ist dann terminierend.

Andere zeigen einen langsamen, aber progredienten Verlauf und bei der dritten Gruppe verläuft die Erkrankung von vornherein in mehreren akuten Schüben.

Der Auslöser für diese Schübe / Exazerbationen ist nicht genau bekannt. Oftmals treten die Schübe nach Infekten oder auch nach Impfungen (Grippeschutzimpfung!) auf. Mitunter reicht eine diagnostische Maßnahme wie z. B. transbronchiale Biopsie, offene Lungenbiopsie, selbst die BAL, um eine Exazerbation auszulösen.

Röntgen-Thorax: Zu Beginn der Erkrankung meistens noch unauffällig. Im weiteren Verlauf zeigen sich basal betonte und pleuranahe retikuläre Veränderungen. Das radiologische Muster entspricht dem einer geöhnlichen interstitiellen Pneumonie (UIP). 

HRCT:  Ein HRCT sollte unbedingt erfolgen, auch wenn das Röntgenbild bereits Veränderungen zeigt. In den basalen und mittleren Abschnitten mit subpleuraler Betonung finden sich eine retikuläre Zeichnung mit einem mehr oder minder ausgeprägten Honeycombing. Konsolidierungen und noduläre Veränderungen fehlen, Milchglastrübungen meistens auch, zumindest sind diese nicht typisch für die IPF. Sekundär entstandene Emphyseme nicht unerheblichen Ausmaßes finden sich häufig. Durch die Traktion entstehen Bronchiektasen und Bronchiolektasen. Die mediastinalen Lymphknoten sind oftmals vergrößert, aber selten > 2 cm. Bei ausgeprägter Alveolitis sollten immer andere Differentialdiagnosen in Betracht gezogen werden.

Grundsätzlich sollte bei der IPF die Indikation zur Gewebeentnahme jeglicher Art - selbst zur BAL – eng gestellt werden, da durch diese Maßnahmen bei der IPF/UIP ein akuter Krankheitsschub auslöst werden kann, der u. U. terminierend ist. Bei den anderen Untergruppen der IIPs ist dies nicht beschrieben.

Sofern eine Biopsie dennoch erforderlich sein sollte z. B. bei unklarer Diagnostik, findet sich in der BAL eine erhöhte Zellzahl an neutrophilen Granulozyten, in geringerem Ausmaß auch eine Vermehrung der Eosinophilen und der Lymphozyten.

Die Zellzahl der Neutrophilen lässt gewisse Rückschlüsse auf die Prognose zu, je höher die Zellzahl, desto schlechter die Prognose.

Wenn die Erhöhung der Eosinophilen mehr als 15 % und / oder die der Lymphozyten mehr als 30 % beträgt, ist eine IPF ebenfalls eher unwahrscheinlich. In diesem Fall sollten Differentialdiagnosen erwogen werden.

Beim Nachweis von deutlichen Milchglastrübungen im HRCT empfiehlt es sich, diese Region mittels BAL zu spülen. Differentialdiagnostisch wären in einem solchen Fall besonders eine RB-ILD, COP, DIP, EAA oder NSIP auszuschließen.

Typisch für die UIP ist das Bild einer heterogen ausgeprägten Fibrose mit Fibrosenestern, die sich bei allen anderen idiopathischen interstitiellen Pneumonien nicht finden.

Sowohl im Fall einer raschen Progredienz als auch im akuten Schub findet sich histologisch das Bild eines diffusen alveolären Schadens (diffuse alveolar damage DAD).

Bei der IPF zeigt sich histologisch immer eine UIP. Aber nicht jede UIP-Histologie ist eine IPF!

Die Diagnose einer IPF kann anhand von Haupt- und Nebenkriterien gestellt werden.

Die Hauptkriterien sind:

• andere bekannte Ursachen sind ausgeschlossen
• eingeschränkter Gasaustausch, restriktive Ventilationsstörung
• im HRCT beidseits basal retikuläres Muster mit allenfalls geringfügiger Milchglastrübung
• kein Hinweis auf mögliche andere Ursachen

Die Nebenkriterien sind:

• Alter > 50 Jahre
• langsam voranschreitende Belastungsdyspnoe, die sich nicht anders erklären lässt
• Dauer der Erkrankung beträgt mehr als 4 Monate
• beidseits basal betontes trockenes Knisterrasseln

Von den Hauptkriterien müssen alle 4 erfüllt sein, von den Nebenkriterien 3 von 4, um die Diagnose einer IPF zu stellen.

Auskultation

Nahezu bei jedem Patienten ist eine beidseitige Sklerosiphonie auskultierbar.

Lungenfunktion

Die Ganzkörperplethysmographie kann anfangs noch unauffällig sein. Im weiteren Verlauf wird dann eine mäßige restriktive Ventilationsstörung mit Erniedrigung der totalen Lungenkapazität sowie der inspiratorischen Vitalkapazität nachweisbar.

Eine Diffusionsstörung durch Messung der CO-Diffusionskapazität findet sich bereits im Frühstadium, noch bevor die Restriktion auftritt.

Aus den genannten Veränderungen resultieren im weiteren Verlauf eine Hypoxämie, die der Patient durch Hyperventilation (Hyperkapnie) zu kompensieren versucht.

• UIP-Muster bei einer anderen Erkrankung
• andere Formen der interstitiellen Pneumonie (besonders COP, RB-ILD, DIP, NSIP)
• Kollagenosen
• Asbestose
• Sarkoidose

Derzeit ist keine Therapie bekannt, die die Überlebenszeit verlängern könnte. Die wichtigste Maßnahme ist daher die rasche Erkennung der Erkrankung und die Listung zur Lungentransplantation.

Die Listung sollte spätestens dann erfolgen, wenn sich die Erkrankung sowohl klinisch als auch anhand der Lungenfunktion als progredient darstellt. Dies ist der Fall, wenn in einem Zeitraum von 3 Monaten:

• Vitalkapazität und totale Lungenkapazität um >10 % sinken
• DLCO fällt um >15 % ab
• Sauerstoffsättigung sinkt > als 4 % ab

Früher wurden Therapien mit einer Kombination von Prednisolon und Azathioprin oder Cyclophosphamid durchgeführt. Es hat sich aber inzwischen gezeigt, dass diese therapeutischen Maßnahmen keine eindeutige Wirkung auf das Krankheitsgeschehen haben.

Lediglich bei der Kombination von Prednisolon, Azathioprin plus zusätzlich 3 x 600 mg ACC ergaben sich laut IFIGENIA-Studie eine langsamere Verschlechterung der VC und DLCO. Es wird deshalb der Versuch dieser Medikation bei Patienten < 70 Jahren und fehlenden Kontraindikationen empfohlen.

Prednisolon: Initialdosis 1 mg/kg KG/d, aber nicht mehr als 50 mg/d. Nach 4 Wochen Halbierung der Dosis, nach weiteren 4 Wochen erneute Halbierung. Nach erneuten 4 Wochen sollte dann individuell über das weitere Vorgehen entschieden werden.

Azathioprin: 2 mg/kg KG /d, aber nicht mehr als 150 mg/d. Die Dosis sollte in 50-mg-Schritten wöchentlich erhöht werden, bis die Zieldosis erreicht ist.

ACC: 3 x 600 mg/d. Bei nicht tolerablen Nebenwirkungen unter den Glukokortikoiden und bei älteren Menschen kann auch das ACC als alleiniges Medikament verordnet werden. Eine Verschlechterung des Krankheitsverlaufes wurde darunter nicht beobachtet.

Sauerstoffgabe: Bei Hypoxämie sollte der Patient Sauerstoff erhalten, aber nur bis zu einer Dosis, bei der sich subjektiv die Luftnot verbessert hat. Es gibt Hinweise darauf, dass durch eine hohe Sauerstoffgabe über die Radikalbildung das Fortschreiten der Lungenfibrose beschleunigt wird.

Morphine: Wenn es im Endstadium zu einer massiven Ruhedyspnoe kommt, sollten zusätzlich Morphine in höheren Dosen zur symptomatischen Behandlung eingesetzt werden.

Beatmung: Eine Hyperkapnie tritt bei Patienten mit IPF - im Gegensatz zu solchen mit COPD - erst relativ spät auf. Bei Fällen, in denen frühzeitig eine Hyperkapnie zu beobachteten ist, bestand i. d. R. schon vorher eine COPD.

Die Beatmung der Patienten stellt bei diesem Krankheitsbild eine rein palliative Maßnahme dar, einzige Ausnahme: als Bridging-Maßnahme bis zur Transplantation. Es sollte auf jeden Fall eine Form der nichtinvasiven Beatmung gewählt werden. Bei einer invasiven Beatmung müsste mit einer sehr hohen Frequenz und mit einem niedrigen Volumumen beatmet werden, da die Lunge in diesem Stadium eine erhebliche Steifigkeit und Volumenminderung aufweist. Ausnahme der invasiven Beatmung könnte lediglich z. B. eine infektbedingte Exazerbation bei ansonsten frühem Stadium der IPF sein.

Komplette Remissionen sind nicht möglich. Das mediane Überleben liegt bei 2,5 Jahren und verschlechtert sich noch mit zunehmendem Alter.

Die Letalität liegt zwischen 70 – 80 %.

1. Baumann A (2015) Über den Verlauf der Idiopathischen Pulmonalen Fibrose und den Einfluss klinischer Exazerbationen mit nachfolgender stationärer Behandlung auf Krankheitsprogress und Überleben, Inauguraldissertation. Justus-Liebig-Universität Gießen
2. Gerok W et al. (2007) Die Innere Medizin 449-451
3. Günther A et al. (2003) Dtsch Ärztebl 100 (24) A:1676/ B:1389/ C:1305
4. Herold G et al. (2018) Innere Medizin 374 und 392-394
5. Köhler et al. (2010) Pneumologie 141-151
6. Kreuter M et al. (2016) Seltene Lungenerkrankungen 143-162
7. Müller HM (2003) Die Klassifikation der interstitiellen Pneumonien aus pathologisch-anatomischer und klinischer Sicht. Inaugural-Dissertation. Ruhr-Universität Bochum
8. Travis WD (2013) An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Ideopathic Interstitial Pneumonias. AJRCCM 188 (6) 733-748