Hox-Gene

Baupläne der Organismen sind genetisch tief verankert: Die sogenannten Hox-Gene sorgen dafür, dass sie sich in der Embryonalentwicklung ausbilden. HOX- und TALE-Gene kodieren für Homöodomänen (HD)-haltige Transkriptionsfaktoren, die in verschiedenen Geweben zusammenwirken, um Zellschicksale und Morphogenese während der Embryonalentwicklung zu koordinieren (Jia Y et al. 2018).

Im Verlauf der embryonalen Entwicklung müssen verschiedene Achsen im sich entwickelnden Embryo angelegt werden, so zum Beispiel die primäre Körperachse vom Kopf zum Schwanz oder körpernah bis körperfern in den Extremitäten. Die Familie der Hox-Gene, eine hoch konservierte Untergruppe der Homeobox-Superfamilie, einer Familie von Transkriptionsfaktoren, spielt dabei eine wichtige Rolle. Charakteristisch für diese Genfamilie, die wiederum andere Faktoren steuert, ist das Vorhandensein der namensgebenden Homöobox, einer konservierten Sequenz, die ein spezifisches DNA-Bindungsmotiv kodiert und so die Regulation anderer Gene ermöglicht.

Hox-Gene sind in Clustern organisiert und haben sich vermutlich, ausgehend von einem gemeinsamen Vorfahren, im Zuge der Evolution durch Verdopplungsereignisse entwickelt. Die Fruchtfliege besitzt einen Cluster, der aus dem Antennapedia und Bithorax Komplex besteht. Wirbeltiere dagegen weisen vier Cluster - HoxA, HoxB, HoxC und HoxD - auf, die insgesamt 39 Gene umfassen. Während der embryonalen Entwicklung folgen die Hox-Gene dem Prinzip der räumlichen und zeitlichen Kolinearität. Dies bedeutet, dass Hox-Gene, die exakt kontrolliert werden, in genau festgelegter Weise nacheinander angeschaltet werden. Dabei sind nicht nur der Zeitpunkt, sondern auch die Position auf der Körperachse, an der das jeweilige Gen aktiviert wird, genauestens definiert .

Bei Wirbeltieren scheint die Konzentration von Retinsäure eine Rolle zu spielen (niedrige Konzentrationen aktivieren anteriore Gene, zunehmend höhere Konzentrationen zunehmend weiter posterior aktive Hox-Gene). Während der Evolution sowohl von Gliederfüßern als auch von Wirbeltieren korreliert die Veränderung der Expression von Hox-Genen mit der Veränderung der Körperbaupläne.

Hox-Gene spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und regulieren zahlreiche Prozesse wie Apoptose, Rezeptorsignalisierung, Differenzierung, Motilität und Angiogenese. Abweichungen in der Hox-Genexpression wurden bei abnormaler Entwicklung und Malignität festgestellt, was darauf hindeutet, dass eine veränderte Expression von Hox-Genen je nach Kontext sowohl für die Onkogenese als auch für die Tumorunterdrückung von Bedeutung sein könnte. Daher könnte die Expression von Hox-Genen für die Diagnose und Therapie von Bedeutung sein (Shah N et al. 2010).

Mutationen in den Hox-Genen führen zu Fehlbildungen wie z.B. der Synpolydaktylie (SPD), einer erblich bedingten Skelettfehlbildung der distalen Extremitäten. Die Fehlbildung an Händen und Füßen wird von einer dominanten Mutation im Hoxd13-Gen ausgelöst. Die Erkrankung wird dominant vererbt, es genügt also bereits eine Kopie des mutierten Gens (von Mutter oder Vater), um das Krankheitsbild zu entwickeln. Sind beide Kopien des Hoxd13-Gens verändert (homozygot), wirkt sich die Mutation noch schwerwiegender aus.

1. Alberts A et al. (2005) (eds.): Molecular Biology of the Cell. Verlag Taylor & Francis Ltd., 5th edition.
2. Jia Y et al. (2018) A systematic survey of HOX and TALE expression profiling in human cancers. Int J Dev Biol 62(11-12):865-876.
3. Shah N et al. (2010) The Hox genes and their roles in oncogenesis. Nat Rev Cancer 10:361-371.
4. Zakany J et al. (2007) The role of Hox genes during vertebrate limb development. Current Opinion in Genetics & Development 17: 359-366.