HLA-F-Gen

Das HLA-F-Gen (HLA-F steht für: Major Histocompatibility Complex, Class I, F) ist ein Protein-kodierendes Gen das auf Chromosom 6p22.1 lokalisiert ist. Das HLA-F-Gen  weist nur wenige Polymorphismen auf. Für dieses Gen wurden mehrere Transkriptvarianten gefunden, die für verschiedene Isoformen kodieren. Diesen Varianten fehlt ein kodierendes Exon, das in Transkripten anderer HLA-Paraloge aufgrund einer veränderten Spleißakzeptorstelle gefunden wird, was zu einer kürzeren zytoplasmatischen Domäne führt. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist HLA-B.

Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein nicht-klassisches Haupthistokompatibilitätsmolekül der Klasse Ib, von dem angenommen wird, dass es eine Rolle bei der Immunüberwachung, der Immuntoleranz und Entzündungen spielt. Funktioniert in zwei Formen, als heterotrimerer Komplex mit B2M/beta-2-Mikroglobulin und einem Peptid (peptidgebundenes HLA-F-B2M) und als offene Konformation (OC) ohne Peptid und B2M (peptidfreie OC). Im Komplex mit B2M präsentiert es nicht-kanonische Selbstpeptide, die posttranslationale Modifikationen tragen, insbesondere phosphorylierte Selbstpeptide.

Peptidgebundenes HLA-F-B2M wirkt als Ligand für den inhibitorischen Rezeptor LILRB1, der eine wichtige Rolle bei der mütterlich-fetalen Toleranz spielt.

Peptidfreies OC wirkt als Ligand für die Rezeptoren KIR3DS1 und KIR3DL2. Bei Interaktion mit dem aktivierenden KIR3DS1-Rezeptor auf NK-Zellen löst es die NK-Zell-Degranulation und die Produktion antiviraler Zytokine aus (Garcia-Beltran WF et al. 2016). Hemmt durch Interaktion mit dem KIR3DL2-Rezeptor die Effektor-Funktionen von NK- und T-Zellen (PubMed:24018270). Kann mit anderen MHC-Klasse-I-OCs interagieren, um zytotoxischen CD8+-T-Zellen exogene virale, Tumor- oder Minor-Histokompatibilitätsantigene zu präsentieren und so Effektor- und Gedächtnisantworten auszulösen (Garcia-Beltran WF et al. 2016). Kann bei Entzündungsreaktionen im peripheren Nervensystem eine Rolle spielen. Durch Interaktion mit KIR3DL2 können Motoneuronen vor Astrozyten-induzierter Toxizität geschützt werden (Goodridge JP et al. 2013).

Dieses Gen gehört zu den HLA-Klasse-I-Schwerketten-Paralogen. Es kodiert eine nicht-klassische Schwerkette, die mit einer leichten Kette des Beta-2-Mikroglobulins ein Heterodimer bildet, wobei die Schwerkette in der Membran verankert ist. Im Gegensatz zu den meisten anderen HLA-Schwerketten ist dieses Molekül im endoplasmatischen Retikulum und im Golgi-Apparat lokalisiert, wobei bei einigen Zelltypen eine geringe Menge an der Zelloberfläche vorhanden ist. Es enthält eine divergente Peptidbindungsrille und es wird angenommen, dass es eine begrenzte Anzahl von Peptiden für die Immunpräsentation bindet. Zu den mit HLA-F assoziierten Krankheiten gehören Nasopharynxkarzinom und Magenkrebs.

1. Garcia-Beltran WF et al. (2016) Open conformers of HLA-F are high-affinity ligands of the activating NK-cell receptor KIR3DS1. Nat Immunol 17:1067-1074.
2. Goodridge JP et al. (2013) HLA-F and MHC class I open conformers are ligands for NK cell Ig-like receptors. J Immunol 191:3553-3562.
3. Kiani Z et al. (2019) HLA-F on Autologous HIV-Infected Cells Activates Primary NK Cells Expressing the Activating Killer Immunoglobulin-Like Receptor KIR3DS1. J Virol 93:e00933-19.