GSDMD -Gen

Das GSDMD -Gen (GSDMD steht für: Gasdermin Domain Containing) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 8q24.3 lokalisiert ist.

Das GSDMD -Gen kodiert für Gasdermin, dem Vorläufer eines porenbildenden Proteins, das eine Schlüsselrolle bei der Abwehr von Krankheitserregern und Gefahrensignalen durch den Wirt spielt. (Shi J et al. 2015). Bei dessen Spaltung bindet der freigesetzte N-terminale Anteil (Gasdermin-D, N-terminal) an Membranen und bildet Poren, wodurch Pyroptose ausgelöst wird (Tayagaki N et al. 2015).

Gasdermin fördert Pyroptose als Reaktion auf mikrobielle Infektionen und Gefahrensignale (PubMed:26375003, 26375259, 27418190, 28392147, 32820063). Wird durch die Spaltung von Gasdermin-D durch die entzündlichen Caspasen CASP1, CASP4 oder CASP5 als Reaktion auf kanonische und nicht-kanonische (z. B. zytosolisches LPS) Inflammasom-Aktivatoren produziert (PubMed:26375003, 26375259, 27418190). Nach der Spaltung wandert es zur Plasmamembran, wo es stark an die Lipide der inneren Blättchen bindet, darunter monophosphorylierte Phosphatidylinositole wie Phosphatidylinositol-4-phosphat, bisphosphorylierte Phosphatidylinositole wie Phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphat sowie Phosphatidylinositol-(3,4). ,5)-Bisphosphat und schwächer zu Phosphatidsäure und Phosphatidylserin (Kayagaki N et al. 2015). Homooligomerisiert innerhalb der Membran und bildet Poren mit einem Innendurchmesser von 10–15 Nanometern (nm), was die Freisetzung von reifem Interleukin-1 (IL1B und IL18) ermöglicht und Pyroptose auslöst. Gasderminporen ermöglichen auch die Freisetzung von reifer Caspase-7 (CASP7). Gasdermin bildet außerdem Poren in der Mitochondrienmembran, was zur Freisetzung mitochondrialer DNA (mtDNA) in das Zytosol führt.

Weiterhin bindet Gasdermin-D,  das von pyroptotischen Zellen in das extrazelluläre Milieu freigesetzt wird, sehr schnell an gramnegative und grampositive Bakterien und tötet diese ab, ohne benachbarte Säugetierzellen zu schädigen, da es die Plasmamembran von außen nicht durch Lipide zerstört. Unter Zellkulturbedingungen ist das Protein auch wirksam gegen intrazelluläre Bakterien, wie z. B. Listeria monocytogenes. Gasdermin bindet stark an bakterielle und mitochondriale Lipide, einschließlich Cardiolipin.

1. Kayagaki N et al. (2015) Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling. Nature 526:666-671.
2. Shi J et al. (2015) Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature 526:660-665.
3. Sborgi L et al. (2016) GSDMD membrane pore formation constitutes the mechanism of pyroptotic cell death. EMBO J 35:1766-1778.