Gastrointestinale Stromatumoren

Früher hielt man Stromatumoren für Neoplasmen der glatten Muskulatur. Nach der Entdeckung der Gain- of Function- Mutation im c- KIT- Ptoto- Onkogen durch Hirota (Werner 2020) im Jahre 1998 konnte ein GIST zuverlässig von anderen histopathologischen Subtypen mesenchymaler Tumoren unterschieden werden.

Der Begriff „gastrointestinale Stromatumoren“ wurde von Mazur et al. geprägt (Rammohan 2013).

Im Jahre 2000 wurde der erste Patient, der an einem metastasierenden GIST erkrankt war, mit Imatinib behandelt. Es zeigte sich ein bemerkenswertes Ansprechen (van der Zwan 2005).

Bei einem gastrointestinalen Stromatumor (GIST) handelt es sich um eine eigenständige Enität innerhalb der Weichteilsarkome (Kasper 2015). GIST sind potentiell maligne (Hohenberger 2021) mesenchymale Tumoren des Gastrointestinaltraktes, die sich aus einer intestinalen Cajal- Zelle bzw. dessen Vorläufer entwickeln (Herold 2022).

GIST können unterschiedlich groß werden, von wenigen Millimetern bis hin zu 30 cm. Die durchschnittliche Größe liegt zwischen 5 – 8 cm (Rammohan 2013).

Die übliche TNM- Klassifikation für maligne Tumoren hat für GIST keinen klinischen Mehrwert (Hohenberger 2021).

Das Risiko für Metastasen und tumorassoziierte Todesfälle lässt sich mit Hilfe der modifizierten Tabelle nach Miettinen und Lasota bestimmen:

• Gruppe 1:
  • Mitosezahl ≤ 5 / 50 HPFs
  • Tumordurchmesser ≤ 2 cm
  • gastrischer GIST kein (0)
  • jujenaler und ilealer GIST kein (0)
  • duodenaler GIST kein (0)
  • rektaler GIST kein (0)
• Gruppe 2:
  • Mitosezahl ≤ 5 / 50 HPFs
  • Tumordurchmesser > 2 cm ≤ 5 cm
  • gastrischer GIST sehr niedrig (1,9 %)
  • jujenaler und ilealer GIST niedrig (4,3 %)
  • duodenaler GIST niedrig (8,3 %)
  • rektaler GIST niedrig (8,5 %)
• Gruppe 3 a:
  • Mitosezahl ≤ 5 / 50 HPFs
  • Tumordurchmesser > 5 cm ≤ 10 cm
  • gastrischer GIST niedrig (3,6 %)
  • jujenaler und ilealer GIST mittel (24 %)
  • duodenaler GIST keine Daten
  • rektaler GIST keine Daten
• Gruppe 3 b:
  • Mitosezahl ≤ 5 / 50 HPFs
  • Tumordurchmesser > 10 cm
  • gastrischer GIST mittel (12 %)
  • jujenaler und ilealer GIST hoch (52 %)
  • duodenaler GIST hoch (34 %)
  • rektaler GIST hoch (57 %)
• Gruppe 4:
  • Mitosezahl ≥ 5 / 50 HPFs
  • Tumordurchmesser ≤ 2 cm
  • gastrischer GIST 0 (sehr geringe Fallzahlen)
  • jujenaler und ilealer GIST 50 % (sehr geringe Fallzahlen)
  • duodenaler GIST keine Daten
  • rektaler GIST hoch (54 %)
• Gruppe 5:
  • Mitosezahl ≥ 5 / 50 HPFs
  • Tumordurchmesser > 2 cm ≤ 5 cm
  • gastrischer GIST mittel (16 %)
  • jujenaler und ilealer GIST hoch (73 %)
  • duodenaler GIST hoch (50 %)
  • rektaler GIST hoch (52 %)
• Gruppe 6 a:
  • Mitosezahl ≥ 5 / 50 HPFs
  • Tumordurchmesser > 5 cm ≤ 10 cm
  • gastrischer GIST hoch (55 %)
  • jujenaler und ilealer GIST hoch (85 %)
  • duodenaler GIST keine Daten
  • rektaler GIST keine Daten
• Gruppe 6 b:
  • Mitosezahl ≥ 5 / 50 HPFs
  • Tumordurchmesser > 10 cm
  • gastrischer GIST hoch (86 %)
  • jujenaler und ilealer GIST hoch (90 %)
  • duodenaler GIST hoch (86 %)
  • rektaler GIST hoch (71 %)

(Hohenberger 2021)

Das Risiko hinsichtlich der Prognose lässt sich an Hand der modifizierten Fletcher- Klassifikation beurteilen: 

• Sehr geringes Risiko:
  • Tumorgröße < 2,0 cm, Mitose- Index ≤ 5, Lokalisation des Primärtumors: überall
• Niedriges Risiko:
  • Tumorgröße 2,1 – 5,0 cm, Mitose- Index ≤ 5, Lokalisation des Primärtumors: überall
• Mittleres Risiko:
  • Tumorgröße 2,1 – 5,0 cm, Mitose- Index > 5, Lokalisation des Primärtumors: Magen
  • Tumorgröße < 5,0 cm, Mitose- Index 6 - 10, Lokalisation des Primärtumors: überall
  • Tumorgröße 5,1 – 10,0 cm, Mitose- Index ≤ 5, Lokalisation des Primärtumors: Magen
• Hohes Risiko:
  • Tumorgröße: alle Größen, Mitose- Index: alle Indizes, Tumorruptur
  • Tumorgröße >10,0 cm, Mitose- Index alle Indizes, Lokalisation des Primärtumors: überall
  • Tumorgröße: alle Größen, Mitose- Index > 10, Lokalisation des Primärtumors: überall
  • Tumorgröße > 5,0 cm, Mitose- Index > 5, Lokalisation des Primärtumors: überall
  • Tumorgröße 2,1 – 5,0 cm, Mitose- Index > 5, Lokalisation des Primärtumors: nicht im Magen
  • Tumorgröße 5,1 - 10,0 cm, Mitose- Index < 5, Lokalisation des Primärtumors: nicht im Magen (Akahoshi 2018)

GIST zählen zu den selten vorkommenden Tumoren des Gastrointestinaltraktes (Hübner 2018). Die Inzidenz der GIST liegt bei 1 : 100.000 (Herold 2022). Sie sind dennoch die häufigsten mesenchymalen Neoplasmen des Gastrointestinaltraktes (Rammohan 2013). Männer sind etwas häufiger als Frauen betroffen (van der Zwan 2005), 8,3 Fälle pro 1 Million versus 5,7 Fälle pro 1 Million (Hübner 2018).

Bei den malignen Dünndarmtumoren tritt ein GIST mit einer Häufigkeit von bis 13 % auf (Zeuß 2016).

Die Ursache eines GIST ist unbekannt. Sehr selten tritt er familiär gehäuft auf (Herold 2022). Der Vererbungsgang ist dann autosomal dominant (Rammohan 2013). 

Man findet ihn allerdings oftmals (in bis zu 5 % [Rammohan 2013]) bei Patienten mit einer Neurofibromatose Typ 1 (Herold 2022). Hierbei tritt er meistens im Dünndarm ohne KIT- Mutation auf (Rammohan 2013).

Er kommt außerdem als Teil des Carney- Trias bei jungen Frauen zusammen mit pulmonalen Chondromen und Paragangliomen vor (Rammohan 2013) und beim Carney- Stratakis- Syndrom ebenfalls zusammen mit Lungenchondromen und Paragangliomen (Hübner 2018 / Lehnert 2015).

Das KIT- Protein wird von den Cajal- Zellen, Mastzellen, Keimzellen und hämatopoetischen Zellen exprimiert. KIT ist sowohl an dem Zellwachstum, der Differenzierung und dem Überleben beteiligt. Durch Bindung des KIT- Liganden werden die Autophosphorylierung und die Dimerisierung induziert. Diese wiederum lösen eine Kaskade intrazellulärer Signale aus, die an der Tumorentstehung beteiligt sind (van der Zwan 2005).

Pathogenetisch finden sich: 

- in ca. 90 % eine aktivierende Mutation in Tyrosinkinase- Rezeptoren c-kit (CD 117)

           - davon in ca. 60 % im KIT- Exon 11

- in ca. 5 % eine Mutation des PDGFR- Alpha- Gens (Rezeptor für Plättchenwachstumsfaktor Alpha [Kasper 2015])

- der Rest ist ein sog. wild- type ohne Mutation (Herold 2022)

Das Erkrankungsalter liegt zwischen dem 50 – 70 Lebensjahr (Herold 2022).

GIST können sich von der Speiseröhre bis hin zum Rektum im gesamten Magen- Darm- Trakt entwickeln (Rammohan 2013).

Es finden sich:

- 10 % im Ösophagus (Rammohan 2013)

- 50 % im Magen

- 25 % im Dünndarm

- 10 % im Kolon (Herold 2022)

Die Metastasierung erfolgt hämatogen in Leber, Peritoneum und in seltenen Fällen extraabdominal. Man findet bei Diagnosestellung bereits bei 50 % der Patienten eine Metastasierung (Herold 2022).

Bei ca. 2 / 3 der Patienten kommt es zu folgender Symptomatik:

• Blutungen (mit 30 – 40 % das häufigste Symptom [Rammohan 2013])
  • gastrointestinal als Hämatemesis oder Meläna (durch Erosionen in das GIT- Lumen)
  • intraabdominell durch rupturierte GIST
• Symptome einer Obstruktion (wie z. B. Schluckstörungen, Gallengangsobstruktion, Dünndarminvagination [Rammohan 2013])
• Perforation (Herold 2022)

Zufällig entdeckt werden ca. 20 % aller GIST und bei einer Autopsie zusätzlich 10 % (Rammohan 2013).

Die Diagnostik umfasst Bildgebung (s. d.), Biopsie und Mutationsanalyse (Herold 2022). Die Biopsie sollte präoperativ nicht perkutan entnommen werden, da ein erhebliches Risiko einer Ruptur des Tumors besteht und zusätzlich die Gefahr einer Dissemination (Rammohan 2013).

Die Bildgebung sollte eine endoskopische Sonographie, eine Kontrastmittel- CT bzw. - MRT umfassen. In unklaren Fällen empfiehlt sich eine PET- CT (Herold 2022).

Endoskopische Sonographie

Durch die endoskopische Sonographie kann die Beurteilung der Tiefe der Invasion beurteilt werden. Zusätzlich können auf diesem Wege Gewebeproben entnommen werden (Rammohan 2013).

Kontrastmittel- CT bzw. - MRT

In der Kontrastmittel- CT stellen sich die Tumoren als gut abgegrenzte Weichteilmasse mit heterogener Anreicherung dar (Rammohan 2013).

Das Ansprechen der Therapie wird ebenfalls mit Hilfe der Kontrastmittel- CT- Untersuchung beurteilt. Als Messgrößen dienen die CHOI- Kriterien oder die RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

Die CHOI- Kriterien haben sich bei der Beurteilung für ein Ansprechen mit Tyrosinkinase- Inhibitoren (TKI) als besser erwiesen (Rammohan 2013).

RECIST- Kriterien:

- vollständiges Ansprechen: Verschwinden aller Läsionen

- Partielles Ansprechen: Verringerung der längsten Durchmesser um 30 %

- Fortschreitende Erkrankung: Zunahme der längsten Durchmesser um 20 %

- Stabile Entwicklung: Es liegen weder die Kriterien für ein partielles Ansprechen noch für eine fortschreitende Erkrankung vor (Rammohan 2013).

CHOI- Kriterien:

- Zeichen für ein Ansprechen der Therapie: 10 %- ige Abnahme der Tumorgröße und 15 %- ige Abnahme der Tumordichte (Rammohan 2013).

PET

Bei einer PET können kleinste Metastasen entdeckt werden, die u. U. bei der CT / MRT nicht erkennbar sind. Eine Differenzierung zwischen aktivem Tumorgewebe und Narben- bzw. nekrotischem Gewebe ist so ebenfalls möglich.

Eine routinemäßige PET- Untersuchung zum postoperativen Verlauf der Erkrankung wird derzeit nicht empfohlen(Rammohan 2013).

Laborchemisch findet sich allenfalls eine Anämie, ansonsten sind die Laborwerte i. d. R. unauffällig (Herold 2022).

Eine Biopsie ist nicht zwingend erforderlich bei hochgradigem V. a. einen GIST mit primärer Resektabilität ohne Organverlust. Laut Leitlinie empfiehlt sich eine Biopsie in Abhängigkeit der Lokalisation ab einer Tumorgröße von ca. 3 cm (Hohenberger 2021).

- histologische Aufarbeitung der Biopsie

- Immunhistochemie: Hierbei findet sich bei ca. 90 % KIT (CD 117) positiv 

- Bestimmung der Mutationszahl pro HPF

- Mutationsanalyse: Diese dient der Planung einer medikamentösen Therapie (bei ca. 10 % findet sich eine Imatinib- Resistenz)

(Herold 2022)

Es finden sich beim GIST drei mikroskopische Morphologien:

- Spindelzelltyp (70 %)

- epitheloider Typ (20 %)

- gemischter Typ (10 %)

(van der Zwan 2005 / Akahoshi 2018)

- Leiomyome

- Leiomyosarkome

Eine Differenzierung ist durch eine immunzytologische Untersuchung möglich (Schubert 2016).

- Perforation des GIST

- Metastasen in Peritoneum, Mesenterium, Omentum, Leber (Rammohan 2013)

Patienten, bei denen bereits ein metastasierender GIST vorliegt und keine medikamenten- sensitive Mutation im KIT oder PDGFRA Gen aufweisen, sollten in einem GIST- erfahrenen Zentrum behandelt werden (Hohenberger 2021).

GIST sprechen normalerweise nicht auf eine Strahlentherapie an. Es liegen aber Einzelfallberichte vor, bei denen eine palliative Strahlentherapie zusammen mit einem Tyrosinkinaseinhibitor effektiv waren (Werner 2020).

Bei gastrointestinalen Stromatumoren wird eine Behandlung mit Imatinib empfohlen (Herold 2022), Handelsname Glivec (van der Zwan 2005). Es handelt sich hierbei um einen Tyrosinkinase- Inhibitor (Gnant 2008).

Neoadjuvante Therapie:

Das Tumoransprechen durch die neoadjuvante Therapie kann durch eine PET bereits nach 48 h eine signifikante Reduktion des Tumorstoffwechsels nachgewiesen werden. Im CT ist eine Tumorrückbildung nach ca. 2 – 3 Monaten sichtbar. Die neoadjuvante Behandlung sollte so lange erfolgen, bis keine Tumorremission mehr erreicht werden kann(Hohenberger 2021).

Dosierungsempfehlung: Imatinib 400 mg / d (Rammohan 2013)

Adjuvante Therapie:

Die Behandlung mit Imatinib kann ebenso adjuvant erfolgen - je nach Einteilung des Risikos bei z. B. großem Tumor, Tumorlokalisation, hoher Mitoserate. Dadurch lassen sich sowohl das rezidivfreie als auch das Gesamtüberleben verlängern (Herold 2022).

Die adjuvante Therapie mit Imatinib sollte über mindestens einen Zeitraum von 3 Jahren erfolgen.

Dosierungsempfehlung Imatinib in der Adjuvans: 400 mg / d (Werner 2020).

Bei Diagnosestellung liegt bei einem GIST bereits bei ca. 50 % der Patienten eine Metastasierung vor. Falls der Tumor bereits inoperabel sein sollte, empfiehlt sich eine umgehende Behandlung mit Tyrosinkinase- Inhibitoren (Herold 2022).

Dosierungsempfehlung: Imatinib 400 mg / d 

Es hat sich in Studien gezeigt, dass ca. 80 % mit metastasierendem GIST auf die Behandlung ansprechen (van der Zwan 2005).

Falls es zu einer Progression kommt, kann die Dosis erhöht werden oder auf ein anderes TKI gewechselt werden wie z. B. auf Sunitinib (Dosierungsempfehlung: 50 mg / d jeweils für 4 Wochen, danach 2 Wochen Therapiepause [Hohenberger2021]).

Falls die Behandlung mit Sunitinib ebenfalls nicht anschlägt, sollte auf Regorafenib gewechselt werden (Dosierungsempfehlung: 160 mg / d jeweils über 3 Wochen, anschließend 1 Woche Pause [Hohenberger 2021]).

(Herold 2022)

Sollte eine KIT Exon 9 Mutation bestehen, empfiehlt sich eine Dosiserhöhung auf 2 x 400 mg Imatinib / d (Herold 2022), da sich ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben und eine signifikant höhere Remissionsrate unter dieser Dosierung gezeigt hat (Hohenberger 2021).

Patienten mit einer PDGFRA- D842V- Mutation sprechen nicht auf Imatinib und Sunitinib an. Lediglich für Dasatinib wurde in einer kleinen Patientenkohorte (n = 50) eine gewisse Wirksamkeit nachgewiesen (Werner 2020).

Bei Patienten, die noch keine Metastasierung zeigen, sollte eine primäre Operation mit dem Ziel einer R0- Resektion durchgeführt werden, eventuell mit zusammen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie (s. „Interne Therapie“).

(Herold 2022)

Bei der Operation ist eine Ruptur des Tumors unbedingt zu vermeiden. Eine vollständige Resektion ist bei ca. 85 % der Patienten möglich (Rammohan 2013). GIST sollten immer mit einem Sicherheitsabstand reseziert werden (Werner 2020).

Eine systematische Lymphadenektomie ist wegen der niedrigen Frequenz von Lymphknotenmetastasen i. d. R. nicht erforderlich. Eine Ausnahme bilden lediglich Patienten mit einem SDH- defizientem GIST und klinischem V. a. Lymphknotenbefall (Hohenberger 2021).

Bei GIST, die ausschließlich durch eine Organresektion entfernt werden können, sollte präoperativ ein Ansprechen auf Imatinib überprüft werden. Durch eine 6 – 12- monatige Vorbehandlung mit Imatinib gelingt es in den meisten Fällen den Tumor so zu verkleinern, dass ein deutlich reduziertes OP- Ausmaß erforderlich wird (Hohenberger 2021).

Eine Heilung ist lediglich bei kleinem, vollständig reseziertem GIST zu erwarten (Herold 2022). Dennoch treten nacheiner vollständigen Resektion bei ca. 50 % der Patienten Rezidive oder Metastasen auf (Rammohan 2013).

Prädiktoren beim Verlauf sind:

- Tumorgröße

- Mitoserate

- Tumorlokalisation:

Im Magen lokalisierte GIST haben z. B. eine bessere Prognose als Dünndarm- GIST (van der Zwan 2005).

Bei einem fortgeschrittenen GIST ist die mittlere Überlebenszeit stark abhängig von:

- der molekularen Mutationsanalyse

- dem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie (Herold 2022)

Die rezidivfreie 5- Jahresüberlebensrate nach einer Operation liegt bei ca. 59,9 % (Akahoshi 2018).

Die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit fortgeschrittenem GIST haben bei einer Imatinib- Therapie eine 9- Jahresüberlebensrate von 35 – 49 % (Rammohan 2013).

Nachsorge

Ziel der Nachuntersuchungen sind die frühzeitige Erkennung eines lokalen Rezidives, einer peritonealen Dissemination und eventuelle Lebermetastasen. Ein Kontrastmittel- CT sollte deshalb vom Diaphragma bis zur Leistenregion erfolgen (Akahoshi 2018). Es wird eine Nachbeobachtungszeit von mehr als 10 Jahren empfohlen (Akahoshi 2018).

Während der ersten 3 – 5 Jahre treten die meisten Rezidive auf. Von daher ist während dieser Zeit eine intensive Nachsorge erforderlich (Rammohan 2013).

Entsprechend der japanischen klinischen Praxisleitlinie für GIST von Nishida (2008) empfehlen sich folgende Abstände bei den Nachsorgeuntersuchungen:

- GIST mit sehr geringem und mäßigem Risiko sollten alle 6 – 12 Monate per CT nachuntersucht werden 

- GIST mit hohem Risiko bzw. mit Metastasen, peritonealer Dissemination, Infiltration anderer Organe oder Verletzung der Pseudokapsel per CT alle 4 – 6 Monate (Akahoshi 2018)

Werner (2020) empfiehlt als Standardbildgebung die CT:

- bei Patienten mit sehr niedrigem Risiko und R0- Resektion

           - entfällt eine regelmäßige Nachsorge

- bei Patienten der Niedriggruppe mit R0- Resektion

         - alle 6 Monate für insgesamt 5 Jahre

- bei Patienten der Mittel- und Hochrisikogruppe:

         - bis zum Jahr 5 der Erkrankung Nachuntersuchungen alle 3 Monate

         - Jahr 6 – 8: alle 6 Monate

         - Jahr 9 – 13: 1 x jährlich

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