Gamma-Sekretase

Die Gamma-Sekretase (Gamma-Sekretasekomplex), ist eine intramembranäre Aspartylprotease, ein Protein-Schredder-Enzymkomplex und wichtiges Zielmolekül für Medikamente gegen die Alzheimererkrankung (AD). Die Gamma-Sekretase spaltet eine Reihe von Typ-1-Transmembransubstraten, von denen das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) und Notch am besten untersucht wurden.  So durchlaufen APPs eine sequentielle proteolytische Verarbeitung durch Beta-Sekretase (BACE1) und Gamma-Sekretase, um Amyloid-Beta-Peptide (Aβ) zu erzeugen. Notch, ein Protein, das sich als heterodimerer Rezeptor auf der Oberfläche signalempfangender Zellen befindet, unterliegt ebenfalls einer Reihe proteolytischer Spaltungen. Weiterhin schneidet das Enzym, soweit derzeit bekannt, annährend hundert weitere Substrate. Wie diese erkannt und ausgewählt werden ist derzeit noch unzureichend verständlich (Lleó A 2008).

Die Gamma-Sekretase bildet sich durch Proteolyse im endoplasmatischen Retikulum (ER). Das Enzym wird dann in das späte ER transportiert, wo es seine Substrate schneidet. Die Gamma-Sekretase kommt auch in Mitochondrien vor, wo sie eine unterstützende Rolle bei der Apoptose spielt.

Die Gamma-Sekretase ist ein aus mehreren Untereinheiten bestehender Enzym(Protein)komplex. Als integrales Membranprotein ist er in die Lipidschicht der Zellmembran eingelagert.  

Der Proteinkomplex besteht aus vier Untereinheiten (Lleó A 2008):

• Nicastrin, ein Präsenilin-1- oder -2-Homodimer,
• Stabilisationfaktor APH-1
• Präsenilin-Enhancer 2 (PEN-2).

Da der StabilisationfaktoAPH-1 in drei Isoformen auftritt (APH-1A-Long, APH-1A-Short, APH-1B), sind sechs verschiedene Isoformen der gamma-Sekretase möglich.

Nicastrin (Abk. NCT) wird für die Reifung und den Transport der anderen Proteine des Komplexes benötigt, ist aber selbst nicht katalytisch aktiv.

APH-1: APH-1 (anterior pharynx-defective 1) ist ein Protein, das zuerst im Notch-Stoffwechselweg in Caenorhabditis elegans als Regulator der Lokalisierung von Nicastrin an der Zelloberfläche gefunden wurde. Später wurden APH-1-Homologe in anderen Organismen – so auch im Menschen – identifiziert, wo diese Teil des Gamma-Sekretasekomplexes sind. APH-1 und PEN-2 werden als Regulatoren des Reifungsprozesses des katalytisch aktiven Präsenilins angesehen. APH-1 enthält das konservierte α-Helix-Bindungsmotiv Glycin-X-X-X-Glycin (kurz: GXXXG). Dieses ist sowohl bei der Bildung als auch bei der Reifung des Gamma-Sekretase-Komplexes entscheidend.

PEN-2: PEN-2 (kurz für presenilin enhancer 2, engl. „Präsenilin-Verstärker 2“) ist ein integrales Membranprotein aus 101 Aminosäuren. Wahrscheinlich befinden sich sowohl der N-Terminus als auch der C-Terminus nach der Translation zunächst im Lumen des endoplasmatischen Retikulums und später außerhalb der Zelle. Sowohl das konservierte Sequenzmotiv Asp-Tyr-Leu-Ser-Phe am C-Terminus wie auch die Gesamtlänge des C-Terminus sind für die Bildung des aktiven Gamma-Sekretasekomplexes notwendig.

Eine fehlerhafte Gamma-Sekretase-Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins APP und von Notch kann zur Alzheimer-Krankheit bzw. Krebs führen. Die Gamma-Sekretase ist ein wichtiges potenzielles Angriffsziel für Medikamente bei beiden Krankheiten. Gamma-Sekretase-Inhibitoren (GSIs) und Modulatoren (GSMs) befinden sich derzeit in klinischen Studien (Yang G et al. 2021).

1. Beel AJ et al. (2008) .Substrate specificity of gamma-secretase and other intramembrane proteases. Cell Mol Life Sci 65: 1311-1334
2. Lleó A (2008) . Activity of gamma-secretase on substrates other than APP. Curr Top Med Chem. 2008;8(1):9-16.
3. Yang G et al. (2021) Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs. Cell 184:521-533.e14.