GABA-Rezeptoren

Zuletzt aktualisiert am: 23.08.2024

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Definition

GABA, die gamma-Aminobuttersäure (gamma-Aminobutyric acid), ein Amin der Buttersäure, ist eine nicht-proteinogene Aminosäure (die Stellung der Aminogruppe am gamma-Kohlenstoffatom bezüglich der Carboxygruppe unterscheidet sie von den proteinogenen alpha-Aminosäuren), mit der Summenformel C4H9NO2.  GABA kommt in nahezu allen prokaryotischen und eukaryotischen Organismen vor. GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im ZNS (Graefe KH et al. 2016). Etwa 17-20 % aller Neuronen im Gehirn sind GABAerg. GABA-Rezeptoren spielen während der Entwicklung von neuronalen Strukturen im Gehirn eine bedeutsame Rolle. Hierbei wirkt GABA zunächst beim Fötus bei neu entstandenen neuronalen Verbindungen oft exzitatorisch und trägt so zu deren Etablierung bei.

Die inhibitorische Wirkung von GABA wird über 2 Rezeptortypen (s. Abb.) vermittelt (Chebib et al. 1999).

  • Metabotrope  Rezeptoren: Diese sind  an  Signalproteine  und an  G-Proteine  (Guanosin-Triphosphat-sensitive  Proteine)  gekoppelt;  sie sind  häufiger  vertreten als  ionotrope  Rezeptoren. Die Effekte  von metabotropen  Rezeptoren sind langsamer,  länger  anhaltend,  diffuser,  stärker variierend  als  diejenigen ionotroper Rezeptoren. Das Rezeptorprotein windet  sich  siebenmal  durch  die Zellmembran  in  die Zelle  hinein  und  wieder  heraus. Der  Rezeptor  ist  an einen Abschnitt  des  Signalproteins  außerhalb  der  Zelle (z.B. außerhalb eines Neurons)  gekoppelt. Innerhalb der  Zelle ist das Rezeptorprotein an ein G-Protein gekoppelt. Bindet der Neurotransmitter  GABA an  einen metatropen Rezeptor  so spaltet sich eine Untereinheit  des  G-Proteins  ab.  Je nach G-Protein bindet dieses an einen nahe  gelegenen  Ionenkanal. Im Falle eines Neurotransmitterliganden werden ein "inhibitorisches postsynaptisches Potential" (IPSP) oder  ein "exzitatorisches (erregendes) postsynaptisches Potential"  (EPSP)  ausgelöst, oder die Synthese  eines  sekundären  Botenstoffes  („second  messenger“),  der durch das Zytoplasma  diffundiert  und  die Aktivität  des  Neurons  beeinflussen  kann. Der GABAB –Rezeptor, ist ein metabotroper Rezeptor, der in 2 Isoformen vorkommt, die offenbar nur gemeinsam als dimeres Rezeptorprotein fungieren.
  • Ionotrope  Rezeptoren: Ionotrope  Rezeptoren sind  an  ligandengesteuerte  (=transmittergesteuerte)  Ionenkanäle gekoppelt. Die Aktivierung eines ionotropen Rezeptor durch Bindung seines Liganden (z.B. GABA) führt zu einer sofortigen Öffnung  des  Ionenkanals. Dies induziert unmittelbar  ein PSP (postsynaptisches Potential).   Der GABAA –Rezeptor, ist ein derartiger ionotroper Rezeptor, dessen Ionenkanal nach Aktivierung durch GABA einen Cl- -Strom vermittelt (s. Abb.)

Einteilung

Struktur und Funktion der GABA-Rezeptoren:

GABAA Rezeptoren bestehen aus pentameren Proteinen. Mehrere Familien und Untereinheiten wurden nachgewiesen (alpha, beta, gamma, delta) die zudem noch in verschiedenen Isoformen vorkommen. Die meisten GABAa-Rezeptoren bestehen jedoch aus 2 alpha-Untereinheiten, zwei beta-Untereinheiten sowie einer gamma2-Untereinheit.

Die Aktivierung der GABAA-Rezeptoren führt zu einer Freisetzung von GABA aus Präsynapsen und induziert einen Chloridstrom (durch) entlang eines Konzentrationsgradienten aus dem synaptischen Spalt in die postsynaptische Zelle. Dieser Chlorid-Einstrom hyperpolarisiert die postsynaptische Membran. Hieraus resultiert ein Anstieg des Ruhemembranpotentials von -65 mV  auf -70 mV. Dies führt zu einem inhibitorischen, postsynaptischen Potential (IPSP).

Der GABAA-ρ-Rezeptor (ursprünglich als GABAC-Rezeptor bezeichnet) ist ebenfalls ein ionotroper Rezeptor. Er unterscheidet sich vom GABAA-Rezeptor dadurch, dass er aus ρ-Untereinheiten zusammengesetzt ist. An diesem Rezeptor sind pharmakologische Substanzen wie Benzodiazepine und Barbiturate unwirksam.

Funktion der GABA-Rezeptoren (Inhibitorische Neurotransmission durch GABA): Die wichtigste Funktion GABAerger Rezeptoren ist das Auslösen von schneller, synaptischer (phasischer) Neurotransmission. Weiterhin sind GABAA-Rezeptortypen auch an einer tonischen Inhibition beteiligt, die durch eine kontinuierliche Aktivierung extrasynaptischer GABAA-Rezeptoren bewirkt wird (Semyanov et al., 2004). Die Abgrenzung zwischen phasischer und tonischer Inhibition ist jedoch unscharf; es wurde festgestellt, dass phasische, „langsame“ Inhibition durch ein Übergreifen von Transmitter an ‚perisynaptischen’ und 4 extrasynaptischen Rezeptoren erfolgen kann. Dieses Phänomen wird durch ein „Spillover“ des Transmitters erzeugt (Wei et al., 2003).

GABA-vermittelte phasische Transmission wird bei hohen GABA-Konzentrationen (0,3-1,0 mM) erzeugt (Gaiarsa et al., 2002). Diese Menge an GABA verbleibt dabei nur sehr kurz im synaptischen Spalt (<1 ms). Freigesetzte GABA kann mit postsynaptischen GABAA-Rezeptoren interagieren. Durch das Koppeln von GABA  mit den Rezeptoren werden diese in den aktiven Zustand versetzt, wodurch eine inhibitorische, postsynaptische Strömung (IPSC) auftritt (Chen et al., 2000). Perisynaptische GABAA-Rezeptoren werden in der Folge durch „Transmitter-Spillover“ aktiviert (Wei et al., 2003). Daraus resultiert, dass phasische GABA-Freisetzung nicht nur synaptische GABAA-Rezeptoren aktiviert.

Viele Zellen werden durch tonische Strömungen aktiviert. Diese werden durch mikromolare GABA-Konzentrationen erzeugt. Solch niedrige GABA-Konzentrationen sind jederzeit im Extrazellulärraum vorzufinden (Tossman et al.1986). Die Ladung, die bei tonischer Aktivierung der Rezeptoren auftritt ist dreimal stärker als bei phasischer Inhibition, obwohl die Frequenz von phasischen Ereignissen viel größer ist (Semyanov et al.2003).

 

Literatur
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  1. Aktories K et al. (2009) Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. (2009) Urban und Fischer; 10., überarbeitete Auflage
  2. Chebib M et al. (1999) The ‘ABC’ of GABA receptors: a brief review. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 26:937-940
  3. Gaiarsa JL et al. (2002) Long-term plasticity at GABAergic and glycinergic synapses: mechanisms and functional significance. Trends Neurosci (2002); 25:564-570
  4. Graefe KH et al. (2016) Graefe KH et al. Zentrales Nervensystem. In: Graefe KH et al. (Eds) Pharmakologie und Toxikologie. Georg Thieme Verlag Stuttgart SS 273-275
  5. Jorgensen EM (2005) GABA. Worm Book 31:1-13.
  6. Semyanov A et al. (2004) Tonically active GABA A receptors: modulating gain and maintaining the tone. Trends Neurosci 27: 262-269
  7. Tossman U et al. (1986) Regional distribution and extracellular levels of amino acids in rat central nervous system. Acta Physiol Scand 127:533-545
  8. Roth FC et al. (2012) GABA metabolism and transport: effects on synaptic
  9. efficacy. Neural Plast 2012:805830.
  10. Wei W et al. (2003) Perisynaptic localization of delta subunit-containing GABA(A) receptors and their activation by GABA spillover in the mouse dentate gyrus. J Neurosci 23:10650- 10661
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