Frontotemperale Demenz G31.0+F02.0*

Arnold Pick beschrieb als Erster im Jahre 1892 anhand eines Patienten mit Aphasie, Lobäratrophie und präseniler Demenz die frontotemporale Demenz (FTD). Alois Alzheimer erkannte 1911 die charakteristische Assoziation mit Pick- Körperchen und benannte die klinisch- pathologische Entität „Morbus Pick“ (Bang 2015).

Constantinides teilte 1974 die Pick- Krankheit in 3 Subtypen auf, von denen lediglich einer Pick- Körperchen aufwies (Olney 2017).

Im Jahre 1982 beschrieb Mesulam einen sprachlichen Subtyp der FTD, der später als „Primär progressive Aphasie“ bezeichnet wurde (Bang 2015).

Im Jahre 1994 wurden in der Konsensus- Konferenz die pathologischen und klinischen Kriterien der frontotemporalen Lobärdegeneration (FTLD), die sog. Lund- Manchester- Kriterien definiert, die 1998 revidiert wurden. Letztere werden bisweilen auch als „Neary- Kriterien“ bezeichnet.(Wallesch 2012).

Das progressive supranukleäre Lähmungssyndrom (PSP- S) wurde erstmals 1964 von Steele, Richardson und Olzewski beschrieben (Olney 2017).

Das kortikobasale Syndrom (CBS) beschrieb 1968 von Rebeiz (Olney 2017).

 

Unter einer frontotemporalen Demenz (FTD) versteht man eine Gruppe von klinischen Symptomen, die durch eine frontotemporale Lobärdegeneration (FTLD) verursacht werden (Kasper 2015) und insbesondere durch eine Atrophie des Frontal- und / oder Temporallappens charakterisiert sind (Wallesch 2012).

Die Erkrankung äußert sich in fortschreitenden Defiziten in den Bereichen Verhalten, Sprache und exekutive Funktionen (Bang 2015).

Die frontotemporale Demenz zählt zusammen mit Alzheimer- Demenz, Lewy- Körperchen-, Parkinson- Demenz, Creutzfeldt- Jacob- Erkrankung bzw. Prionerkrankungen und die kortikobasale Degeneration zu den primären, neurodegenerativen Demenzen (Tumani 2019).

Die FTD wird im Frühstadium (Deuschl 2016) unterteilt in:

- a. Behaviorale Variante / Verhaltensvariante (BV- FTD)

Diese tritt am häufigsten auf (Kasper 2015).

- b. Primär progressive Aphasie (PPA- FTD) mit dem Trias Agrammatismus, Benennstörungen, Paraphasien (Herold 2022), im angelsächsischen Raum auch als nicht fließende / agrammatische Variante primär progressiver Aphasie (nfvPPA) bezeichnet (Olney 2017).

- c. Semantische Demenz mit semantischer Aphasie (SV- PPA) (Herold 2022 / (Bang 2015)

 

Im weiteren Verlauf können diese Stadien ineinander übergehen (Deuschl 2016).

 

Zu den verwandten FTD- Erkrankungen zählen:

- Frontotemporale Demenz mit Motoneuronenerkrankung (FTD- MND):

Die FTD kann von einer FTD- MND begleitet sein. Am häufigsten tritt diese bei der BV- FDT auf (Kasper 2015).

Die FTD- MND tritt bei ca. 12.5 % der Patienten auf und zeigt sich in:

- Hyperreflexie

- Spastik

- Muskelschwäche

- Muskelatrophie

- Faszikulationen

- Dysphagie

- Dysarthrie (Bang 2015)

 

- Progressives supranukleäres Lähmungssyndrom (PSP- S):

Dieses beginnt typischerweise nach dem 40. Lebensjahr und kann sich in Haltungsinstabilität mit Stürzen, vertikaler supranukleärer Blicklähmung, Persönlichkeitsveränderungen, reduzierter geistiger Geschwindigkeit etc. äußern. Definitive Biomarker sind bislang nicht bekannt (Olney 2017).

 

- Kortikobasale- Syndrom (CBS):

Hierbei finden sich Symptome wie z. B. asymmetrisches Erscheinungsbild, Extremitätenstarre oder Akinese, Extremitäten- Dystonie oder Extremitäten- Myoklonus, Apraxie und kortikales- sensorisches Defizit (Olney 2017).

 

Die FTD tritt vornehmlich im Präsenium auf (Herold 2022). Etwa 10 % erkranken < 45 Jahren, 60 % zwischen 45 – 64 Jahren und 30 % > 64 Jahren (Bang 2015).

Die Erkrankung ist nach dem M. Alzheimer und der Demenz mit Lewy- Körperchen die dritthäufigste Form der Demenz in allen Altersgruppen und eine der führenden Formen einer früh einsetzenden Demenz. Die Prävalenz liegt zwischen 3 – 26 % (Bang 2015). Laut früherer Studien sind Männer häufiger betroffen, jüngste Studien stellen dies jedoch in Frage (Kasper 2015).

Bei ca. 50 % der Betroffenen findet sich eine familiäre Häufung (Herold 2022). Ein autosomal- dominanter Erbgang liegt aber lediglich bei 10 – 20 % aller Fälle vor (Kasper 2015).

 

Neuro- bzw. histopathologisch finden sich:

- Gliose

- neuronaler Verlust

- mikrovakuloäre Veränderungen im Bereich der Frontallappen, des Inselkortex und des vorderen cingulären Kortex (Bang 2015)

Als neuro- bzw. histopathologische Einschlüsse können vorhanden sein:

- Tau-Proteine

- TAR-DNA-Bindungsprotein 43 kDa-TDP-43

- fusionierte Sarkom- ubiquitinierte Einschlüsse (Khouri 2021)

 

Die Verhaltensvariante BV- FTD zeigt eine rechts- hemisphärische oder symmetrisch- anteriore cinguläre bzw. mediale präfrontale, orbitale und anteriore insuläre Degeneration (Kasper 2015).

 

Bei der primär progressiven Aphasie findet sich eine linke (dominante) Degeneration des frontalen Operculums und des präzentralen Gyrus (Kasper 2015).

 

Die semantische Demenz ist verbunden mit einer links anterioren temporalen Atrophie (Kasper 2015).

 

Das klinische Bild ist sehr variabel.

Es findet sich bei der Verhaltensvariante eine Wesensänderung mit:

- sozial unangepasstem Verhaltensweisen

- Enthemmung

- Impulsivität

- persönlicher Verwahrlosung

- Stereotypie

- Ritualen

- motorischen und verbalen Perseverationen

- geistiger Rigidität (Herold 2022)

- Halluzinationen bei ca. 20 % (Bang 2015)

- Empathieverlust

- Hyperoralität (Bang 2015) mit:

       - Binge- Eating (Kasper 2015)

       - auch nicht- essbare Dinge werden in den Mund genommen

       - Alkoholabusus

- Aggressionen (Bang 2015)

- verminderter Libido

- Auftreten krimineller Verhaltensweisen (Bang 2015)

- fiskalische Fehlentscheidungen bis hin zum finanziellen Ruin (Bang 2015)

 

- Die primär progressive Aphasie äußert sich mit einem Trias von:

- Agrammatismus

- Benennstörungen

- Paraphrasien (Herold 2022)

- ausgeprägten motorischen Sprachstörungen (Kasper 2015)

Die Sprachstörungen bleiben in den ersten 2 Jahren der Erkrankung das Hauptsymptom.

- Halluzinationen treten bei ca. 6 % auf (Bang 2015)

 

Bei der semantischen Demenz findet sich eine

- semantischen Aphasie (Herold 2022), durch die die Patienten die Fähigkeit, Wort-, Personen-, Objekt- und Gefühlsbedeutungen zu entschlüsseln, verlieren (Kasper 2015). Neben der Anomie finden sich Wortfindungsstörungen und ein beeinträchtigtes Wortverständnis (Bang 2015).

In der frühen Phase der Erkrankung bleiben eine flüssige Sprache und korrekte Grammatik erhalten (Bang 2015).

Es gibt bestimmte Kriterien von Rascovsky et al. (2011), die auf eine FTD hinweisen:

 

l. BV- FTD

- Fortschreitende Zunahme von kognitiven Defiziten (durch eigene Beobachtungen oder Fremdanamnese zu erheben) und / oder Verhaltensdefizite (Deuschl 2016).

 

ll. Mögliche BV- FTD

Eine mögliche BV- FTD liegt vor, wenn 3 der Symptome A – F vorliegen, diese persistieren oder wiederkehrend auftreten:

- A. Bereits früh auftretende Verhaltensenthemmung [eines der folgenden Symptome (A.1.-A.3.) muss vorliegen]

       - A. 1. Sozial unangemessenes Verhalten

       - A. 2. Verlust oder Anstand von Umgangsformen

       - A. 3. Impulsive, leichtsinnige oder unüberlegte Handlungen

- B. Frühe einsetzende Apathie oder Passivität [eines der folgenden Symptome (B.1.-B.2.) muss vorliegen]

       - B. 1. Apathie

       - B. 2. Passivität

- C. Früher Verlust der Empathie oder der Sympathie [eines der folgenden Symptome (C.1.-C.2.) muss vorliegen]

       - C. 1. Eingehen auf die Gefühle und Bedürfnisse anderer ist deutlich vermindert

       - C. 2. Vermindertes Interesse an Beziehungen, sozialen Kontakten und Abnahme persönlicher Wärme

- D. Frühes ritualisiertes / zwanghaftes oder perseveratives, stereotypes Verhalten [eines der folgenden Symptome (D.1.-D.3.) muss vorliegen]

       - D. 1. Einfache, sich ständig wiederholende Bewegungen

       - D. 2. Komplexes ritualisiertes oder zwanghaftes Verhalten

        - D. 3. Sprachliche Stereotypien

- E. Veränderungen der Ernährungsgewohnheiten und Hyperoralität [eines der folgenden Symptome (E.1.- E.3.) muss vorliegen]

       - E. 1. Veränderung der bisherigen Nahrungspräferenzen

       - E. 2. Essattacken, Steigerung des Konsums von Alkohol oder Nikotin

       - E. 3. Nicht essbares Material wird in den Mund genommen und verzehrt

- F. Neuropsychologisches Profil [alle der folgenden Symptome (F.1.-F.3.) müssen vorliegen]

       - F. 1. Defizit bei Aufgaben mit exekutiver Komponente

       - F. 2. Das episodische Gedächtnis bleibt relativ erhalten

       - F. 3. Visuell- räumliche Leistungen bleiben relativ erhalten (Deuschl 2016)

 

lll. Wahrscheinliche BV- FTD:

Hierzu müssen alle der folgenden Symptome vorliegen, um die Kriterien zu erfüllen:

- A. Die o. g. Kriterien für eine mögliche BV- FTD sind erfüllt.

- B. Es zeigt sich ein signifikantes Fortschreiten funktioneller Defizite (durch Fremdanamnese oder klinische Skalen (wie z. B. der Clinical Dementia Rating Scale oder dem Functional Activities Questionnaire) zu erheben.

- C. Die Ergebnisse bildgebender Verfahren sind konsistent mit der Diagnose einer BV- FTD [eines der folgenden Merkmale (C.1.-C.2.) muss vorliegen]

       C. 1. Frontal und / oder anterior- temporal ist im MRT bzw. CT eine Atrophie erkennbar

       C. 2. Frontal und / oder anterior- temporal zeigt sich im SPECT bzw. PET eine Hypoperfusion oder ein Hypometabolismus (Deuschl 2016)

 

lV. BV- FTD mit nachgewiesenen pathologischen Veränderungen einer FTLD

Es muss das Kriterium A vorliegen zusammen mit Kriterium B oder C:

A. Die o.g. Kriterien für eine mögliche bzw. wahrscheinliche BV- FTD sind erfüllt.

B. In einer Biopsie oder in einer Post-mortem- Untersuchung findet sich der histopathologische Nachweis einer FTLD

C. Vorliegen einer bekannten pathogenen Mutation (Deuschl 2016)

 

V. Ausschlusskriterien für eine BV- FTD sind:

Die u. g. Kriterien A und B dürfen für die Diagnose einer BV- FTD nicht erfüllt sein. Kriterium C kann positiv für eine mögliche BV- FTD sein und muss negativ für eine wahrscheinliche BV- FTD sein.

A. Das Muster der Defizite lässt sich besser durch eine andere medizinische Störung oder eine andere nicht degenerative Erkrankung des Nervensystems erklären.

B. Die Verhaltensstörungen lassen sich besser durch eine psychiatrische Diagnose erklären.

C. Biomarker weisen stark auf andere neurodegenerative Prozesse oder auf eine Alzheimer-Erkrankung hin (Deuschl 2016)

 

 

Bei Unsicherheit in der Differentialdiagnostik können ein FDG- PET (Fluorodeoxyglucose- PET) oder ein HMPAO- SPECT (Hirnperfusions- Szintigraphie) eingesetzt werden. Diese Untersuchungen werden aber nicht für den regelhaften Einsatz empfohlen (Deuschl 2016).

Bei manchen Patienten finden sich normale MRT- und PET- Untersuchungsergebnisse. Hierbei ist der Krankheitsverlauf deutlich verlangsamt (über Jahrzehnte) mit allmählichem Fortschreiten der kognitiven Beeinträchtigungen. Dieses Krankheitsbild wird als „Phänokopie“ der FTD klassifiziert (Bang 2015).

 

Strukturelles MRT / CT

Hier zeigen sich Atrophiemuster vorherrschend frontal, temporal oder in der frontoinsulären Region (Bang 2015)

 

Funktionelles MRT

Es findet sich eine disproportionale Hypoperfusion und ein Hypometabolismus frontal, temporal oder in der frontoinsulären Region (Bang 2015).

 

FDG- PET / HMPAO- SPECT / Single- Photon- Emission- CT

Im FDG- PET sind ebenfalls eine disproportionale Hypoperfusion und ein Hypometabolismus frontal, temporal oder in der frontoinsulären Region nachweisbar (Bang 2015).

Das FDG- PET hat gegenüber dem M. Alzheimer eine Sensitivität von 73 % und eine Spezifität von 98 %, das HMPAO- SPECT 72 % bzw. 78 % (Maier 2011).

 

- Tau- Proteine oder TDP- 43 sind bei über 90 % der Patienten nachweisbar (Kasper 2015)

- Gliose

- Mikrovakuierung

- Neuronenverlust (Kasper 2015)

Andere Formen der Demenz wie z. B.:

- M. Alzheimer:

Hierbei ist z. B. die Beta- Amyloid- Konzentration im Liquor erniedrigt (Bang 2015) und das cholinerge System mitbetroffen (Kasper 2015). Es bestehen ausgeprägte visuell- räumliche Beeinträchtigungen, episodische oder visuelle Gedächtnisstörungen etc. (Bang 2015).

- Lewy- Körperchen- Demenz:

Bei diesen Patienten findet sich ein ausgeprägterer Parkinsonismus, häufiger kognitive Schwankungen und mehr visuell- räumliche Defizite (Bang 2015).

- Normaldruckhydrozephalus

- Parkinson- Demenz- Komplex

- Vaskuläre Demenz (Kelley 2016)

- Diverse psychiatrische Erkrankungen wie z. B. Zwangsstörung, Depression, bipolare Störung, Schizophrenie etc.

- Toxische Störungen

- Entzündliche Erkrankungen (sowohl autoimmun als auch neoplastisch)

- Infektionen mit z. B. Syphilis, HIV etc. (Bang 2015)

- Formen der Enzephalopathie wie z. B. metabolische, endokrine, Medikamenten- induzierte Enzephalopathie etc.

- Missbrauch von Drogen wie z. B. Kokain, Methamphetamin, Psychostimulanzien etc. (Kelley 2016)

 

- Parkinsonismus:

Dieser findet sich bei ca. 20 % der Patienten mit FTD. Er tritt ebenfalls am häufigsten bei der BV- FDT auf und äußert sich in:

- asymmetrischem Parkinsonismus

- sensorisch- motorischer kortikaler Dysfunktion

- Dystonie

- Alien- Gliedmaßen- Syndrom

- Instabilität mit Stürzen

- erektiler Dysfunktion

- Apathie

- Impulsivität

- verringerter Sakkadengeschwindigkeit (Bang 2015)

Es gibt derzeit keine kausalen Therapiemöglichkeiten. Zur Verbesserung der Symptome können Antidepressiva, besonders SSRI oder Antipsychotika eingesetzt werden (Kasper 2015).

Eine Behandlungsempfehlung kann jedoch für die FTD nicht gegeben werden (B llb) (Deuschl 2016).

Die für die Alzheimer- Erkrankung zugelassenen Medikamente führen bei einer FTD zu keiner Verbesserung der Symptomatik. Acetylcholinesterase- Hemmer zeigen in Studien von Kimura und Takamatsu (2013) sogar eine Verschlimmerung der Symptome.

Die Überlebenszeit nach Diagnosestellung liegt ab Beginn der Symptome bei ca. 6 – 11 Jahren. Die schlechteste Prognose hat mit 2 Jahren Überlebenszeit die FTD mit Motoneuronenerkrankung (FTD- MND), die günstigste mit ≥ 5 Jahren die semantische Variante (Bang 2015).

Die Patienten versterben am häufigsten durch Pneumonien oder andere Sekundärinfektionen (Bang 2015).

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