Fedratinib

Fedratinib ist ein hochselektiver Inhibitor der Januskinase (JAK) 2 und FMS-like Tyrosine Kinase 3 (FLT3). Der Wirkstoff ist indiziert für die Behandlung der krankheitsbedingten Splenomegalie (Milzvergrößerung) sowie von Symptomen der primären und sekundären Myelofibrose.

Fedratinib ist das erste, einmal täglich oral einzunehmende Medikament, das ein klinisch bedeutsames Ansprechen bezüglich der Reduktion des Milzvolumens sowie eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptomlast bei Patienten mit Myelofibrose, die auf eine Behandlung mit Ruxolitinib nicht angesprochen oder die noch keinen JAK-Inhibitor erhalten haben, gezeigt hat.

Fedratinib ist ein Kinase Inhibitor mit Aktivität gegen Wildtyp und Mutations-aktivierter Janus-Assoziierter Kinase 2 (JAK2) und FMS-like Tyrosine Kinase 3 (FLT3). Der Wirkstoff ist ein JAK2-selektiver Inhibitor, der eine höhere Wirkstärke für JAK2 als gegenüber den anderen Mitgliedern der JAK-Familie (JAK1, JAK3 und TYK2) aufweist. Eine abnorme Aktivierung von JAK2 ist mit myeloproliferativen Neoplasien, darunter auch Myelofibrose und Polycythaemia-vera, assoziiert.

In Zellmodellen mit Exprimierung der mutationsaktivierten JAK2 oder FLT3 verringerte Fedratinib die Phosphorylierung von STAT3/5-Proteinen (Signaltransduktoren und -aktivatoren der Transkription; STAT), hemmte die Zellproliferation und induzierte die Apoptose.

Das Medikament ist zugelassen für die Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie (Vergrößerung der Milz) oder Symptome bei erwachsenen Patienten die nicht mit einem Janus-assoziierten Kinase (JAK)-Inhibitor vorbehandelt sind oder die mit Ruxolitinib behandelt wurden, mit:

• Primärer Myelofibrose
• Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose
• Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose

Schwangerschaft: Fedratinib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Basierend auf dem Wirkmechanismus von Fedratinib kann der Wirkstoff den Fötus schädigen. Für JAK-Inhibitoren ist bekannt, dass diese tierexperimentell zu embryo-fetaler Mortalität und Teratogenität geführt haben.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Fedratinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, weshalb Frauen während der Behandlung und für mindestens ein Monat nach der letzten Fedratinib-Dosis nicht stillen sollten.

Die empfohlene Dosis von Fedratinib beträgt 400 mg einmal täglich.

Sehr häufige Nebenwirkungen von Fedratinib (die mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen können) sind: 

Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie:  unter der Therapie (meist innerhalb der ersten drei Monate der Behandlung) kann es zu Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie kommen.

Gastrointestinale Ereignisse: Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen von Fedratinib. Die meisten Nebenwirkungen sind Grad 1 oder 2 und treten normalerweise innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf.

Weitere Nebnwirkungen sind:

• Enzephalopathie, einschließlich Wernicke-Enzephalopathie: Unter der Anwendung von Fedratinib wurden Fälle von schwerwiegender und tödlich verlaufender Enzephalopathie, einschließlich der Wernicke-Enzephalopathie  berichtet (neurologischer Notfall, der auf einen Mangel an Thiamin  - Vitamin B1-  zurückzuführen ist).

• Hepatische Toxizität:  Erhöhungen  der Leberwerte  wie der Pankreasenzyme (Amylase/Lipase) sind möglich. Ein Fall von Leberversagen wurde unter der Therapie bekannt.

• Erhöhtes Kreatinin: Unter der Behandlung mit Fedratinib wurden Erhöhungen des Kreatininspiegels berichtet. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 ml/min bis 29 ml/min nach C-G) werden Dosisanpassungen empfohlen

Fedratinib wird in vitro von mehreren CYP-Enzymen metabolisiert, überwiegend durch CYP3A4 und zu einem geringeren Anteil durch CYP2C19, sowie durch flavinhaltige Monooxygenasen (FMO), weshalb folgende Wechselwirkungen zu beachten sind:

Die gleichzeitige Verabreichung von Fedratinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Fedratinib-Exposition. Wenn starke CYP3A4-Inhibitoren nicht ersetzt werden können, sollte die Dosis von Inrebic bei Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir) reduziert werden.

Wirkstoffe, die gleichzeitig CYP3A4 und CYP2C19 hemmen (z. B. Fluconazol, Fluvoxamin), oder die Kombination von CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren können die Fedratinib-Exposition erhöhen und sollten bei Patienten, die Inrebic erhalten, vermieden werden.

Wirkstoffe, die stark oder moderat CYP3A4 induzieren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Efavirenz), können die Fedratinib -Exposition verringern und sollten deshalb vermieden werden.

Wenn Fedratinib zusammen mit einem Substrat von CYP3A4 (z. B. Midazolam, Simvastatin), CYP2C19 (z. B. Omeprazol, S-Mephenytoin) oder CYP2D6 (z. B. Metoprolol, Dextromethorphan) verabreicht werden soll, sollten Dosisanpassungen der gemeinsam verabreichten Arzneimittel nach Bedarf unter enger Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit vorgenommen werden.

Fedratinib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteile des Arzneimittels sowie in der Schwangerschaft.

Inrebic^®

Fedratinib wird oral eingenommen. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden. Patienten, die vor Beginn der Fedratinib-Behandlung mit Ruxolitinib behandelt werden, müssen Ruxolitinib gemäß der Fachinformation von Ruxolitinib ausschleichend absetzen. Vor Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Fedratinib sollten folgende Werte erhoben werden:

• Thiamin (Vitamin B1)
• ein großes Blutbild
• Leberwerte
• Amylase/Lipase
• Blut-Harnstoff-Stickstoff
• Kreatinin

Bei einem Thiaminmangel sollte die Behandlung erst begonnen werden, wenn die Thiaminspiegel aufgefüllt worden sind.

Liegen der Ausgangswert der Thrombozytenzahl unter 50 x 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) unter 1,0 x 109/l wird nicht empfohlen die Behandlung mit Fedratinib zu beginnen.

In den ersten acht Wochen der Behandlung wird empfohlen prophylaktisch Antiemetika gemäß lokaler Behandlungsstandards anzuwenden und danach wie klinisch angezeigt fortzusetzen. Wird Fedratinib mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht, kann die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen verringert werden.