Fas-Rezeptor

Der Fas-Rezeptor (FasR), auch als Fas oder als CD95 (Cluster of differentiation 95) bezeichnet, gehört zur TNF-Rezeptor-Familie, der nach Bindung an seinen Liganden (Fas-Ligand, FasL) eine Apoptose der betreffenden Zelle auslöst. Der FasR ist ein sogenanntes Typ-I-Transmembranprotein mit 335 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 45 kDa. Er besteht in der extrazellulären Proteindomäne aus drei Cystein-reichen Wiederholungseinheiten (Trimere). Die Trimer-Struktur ist essentiell für die Funktion des Rezeptors und typisch für TNF-Rezeptoren.

Der FasR ist das am intensivsten untersuchte Mitglied der Todesrezeptorfamilie. Das Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 10. Bekannt sind bisher sieben Isoformen des Proteins. Viele dieser Isoformen sind seltene Haplotypen, die normalerweise mit einem Krankheitszustand assoziiert sind. Der Apoptose-induzierende Fas-Rezeptor wird als Isoform 1 bezeichnet.

Der physiologische Ligand des Fas-Rezeptors ist der Fas-Ligand (FasL, CD95L, CD178, TNFSF6). Als Typ-II-Transmembran-Glykoprotein gehört er zu der TNF-Superfamilie der Zytokine. Der Fas Ligand besitzt wie alle Mitglieder dieser Familie eine charakteristische TNF-Homologie-Domäne (THD), die eine Bindung an die cysteinreichen Domänen (CRD) des Fas-Rezeptors ermöglicht.

Allg. Nach Bindung an seinen Rezeptor-spezifischen Liganden, wird ein zur Apoptose führendes zytotoxisches Signal in die Zelle übertragen. Ermöglicht wird die Signalübertragung durch die spezifische Rekrutierung der entsprechenden Adaptorproteine TRADD (TNF receptor-associated protein with death domain) und FADD (Fas-associated protein with death domain). Je nach Rezeptortyp bewirkt die Interaktion von TRADD/FADD (bei TNF-R1) bzw. nur FADD mit der Bindungsdomäne des Todesrezeptors (DD=death domains) die Rekrutierung der Initiator-Caspase 8 und 10 (Aspartat-spezifische Cystein-Proteasen). Dies führt zur Ausbildung eines Zelltodinduzierenden Signalkomplexes (DISC, death-inducing signaling complex) sowie zur Induktion einer proteolytischen Kaskade.

Zusätzlich zur Apoptose-Induktion kann FasR durch die Aktivierung von NF-B (nuclear factor-B) und MAPK (mitogen-activated protein kinase) Signale vermitteln, die zur Proliferation und Differenzierung einer Zelle beitragen.

Die Entscheidung zwischen einem pro- oder anti-apoptotischen Signalweg ist auf eine Vielzahl unterschiedlicher Regulationsmechanismen zurückzuführen. Neben der intrinsischen Regulation von Adaptorproteinen und der gezielten Inhibition von pro-apoptotischen Proteinen, ist hierbei auch die subzelluläre Lokalisation des Rezeptors von großer Bedeutung. Obwohl der Fas-Rezeptor in fast allen Geweben des menschlichen Körpers nachweisbar ist, tritt er vor allem in Niere, Herz, Leber, Pankreas, Gehirn, Thymus und in aktivierten T-Lymphozyten verstärkt auf. Auch Tumorzellen können den Fas-Rezeptor auf ihrer Oberfläche in unterschiedlicher Dichte exprimieren.

Weiterhin kann FasR (CD95) durch verschiedene endogene und exogene Faktoren induziert werden. Hierzu zählen TNF-alpha (tumor-necrosis-factor-alpha), IFN-gamma, IL-1 (Interleukin-1), IL-6, IL-7, infektiöse Erreger, Stickstoffmonoxid (NO), Chemotherapie und Bestrahlung.

Neben einer membranständigen Form kann der FasR durch alternatives Splicing oder durch ein Matrix-Metalloproteasen-vermitteltes Shedding als lösliches Protein vorkommen. Durch kompetitive Bindung und Neutralisation des für den Rezeptor spezifischen Liganden besitzt der lösliche FasR wahrscheinlich eine anti-apoptotische Funktion.

Weiterhin spielen FasL/FasR Interaktionen eine bedeutende Rolle in der Regulation des Immunsystems und der Progression von malignen Zellen. Tumorzellen können sich als resistent gegen die FasL-vermittelte Apoptose erweisen. Grund dafür kann die Herunterregulation der Fas-Rezeptor-Expression sein. Resistenzen können aber auch auftreten, wenn sehr viele Fas-Rezeptoren auf der Zelloberfläche vorhanden sind. Hier geschieht die Unterbrechung des apoptotischen Signales auf Ebene des death-inducing signaling complex (DISC), wodurch die Aktivierung der Initiatorcaspasen verhindert wird. Aufgrund dieser Resistenzen stellt rekombinantes FasL keine sinnvolle antitumorale Strategie dar.

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